Синтетические холиноблокаторы.

Необходимость в заменителях атропина возникла в связи с тем, что у алкалоидов красавки отсутствует высокая избирательность действия на М-х/р различных органов. Спазмолитин обладают периферической М-холинолитической (атропиноподобной) активностью. Помимо спазмолитической активности оказывает местно-анестезирующее действие.

Показания. Применяется при спастических состояниях органов желудочно-кишечного тракта, стенокардии, эндартериите, невралгиях, радикулитах.

Спазмолитин противопоказан лицам, профессия к-рых требует быстрой физич. и психич. реакции.

Метацин - избирательный периферический холинолитик. Периферическое действие его сильнее выражено, чем у атропина. В связи с этим метацин применяют при бронхоспазмах, для премедикации, угрозе преждевременных родов и других показаниях, что и атропин. Не влияет на ЦНС.

11. Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

Курареподобные средства.

Холинолитики избирательно блокируют холинорецепторы, являясь конкурентными антагонистами медиатора ацетилхолина и холиномиметиков.

Миорелаксанты (курареподобные средства)

Механизм действия. По механизму действия миорелаксанты делятся на две основные группы.

1. Миорелаксанты антидеполяризующего действия: тубокурарин-хлорид, мелликтин. Препараты этой группы по типу конкурентного антагонизма с АХ блокируют Н-х/р в постсинаптической мембране нервно-мышечного синапса и не допускают возникновения состояния деполяризации и возбуждения мышечного волокна. Антагонизм их с АХ носит взаимный характер. Фармакологическими антагонистами этих соединений являются АХЭ средства.

2.Миорелаксанты деполяризующего действия: дитилин (листенон).

взаимодействие с Н-х/р, вызывая длительную деполяризацию мембраны, что нарушает проведение возбуждения с нерва на мышцу.

Фармакокинетика. При пероральном введении плохо всасываются в ЖКТ. При внутреннем введении хорошо распределяются во всех тканях организма, метаболизируются в печени, быстро выводятся с мочой.

Фармакодинамика - релаксация скелетных мышц. Препараты оказывают действие на разные группы скелетной мускулатуры в опред. последовательности. Вначале наступает мышечная слабость с последующим развитием вялого паралича мелких мышц пальцев рук и ног, лица, шеи. У людей появляется нистагм, диплопия, смазанность речи. Затем последовательно выключаются мышцы конечностей, туловища, межрёберные мышцы и последней - диафрагма. Смерть наступает от гипоксии. Сознание и чувствительность не нарушаются. Восстановление тонуса мышц происходит в обратном порядке. Возбудимость и сократимость мышц не нарушаются.

Показания: в анестезиологической практике при многокомпонентном наркозе в сочетании с эфиром, закисью азота для выключения естественного и проведения управляемого дыхания. Миорелаксанты применяются также при эндоскопии, вправлении вывихов и сопоставлении отломков костей, для купирования судорог и перевода на искусственную вентиляцию лёгких больных с тяжёлой формой столбняка.

Тубокурарин-хлорид - лучший миорелаксант.

Фармакокинетика. При в/венном введении терапевтической дозы миорелаксантный эффект проявляется через 1-2 мин, максимальный через 5-7 мин и продолжается 20-40 мин. Вводят тубокурарин только после интубации больного и перевода больного на искусственное дыхание. При снижении кровотока в мышцах и нарушении функции печени и почек действие препарата пролонгируется.

Фармакодинамика. Препарат блокирует преимущественно Н-х/р скелетных мышц, а в больших дозах и х/р вегетативных ганглиев. В рез-те последнего при быстром его введении наблюдается снижение АД. Способствует освобождению гистамина из тканей, что может привести к бронхоспазму, повышенной саливации, усиленной секреции желез желудка и усилению гипотензии.

Мелликтин - алкалоид, отличается от предыдущих препаратов способностью всасываться в ЖКТ. Не вызывает тотального расслабления всей скелетной мускулатуры, дыхательные мышцы сохраняют свою активность. Применяется при болезни Паркисона и заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса и расстройством двигат.функций.

Дитилин (листенон) - миорелаксант быстрого, но короткого действия (5-7 мин). По хим.структуре представляет удвоенную молекулу АХ.

Благодаря кратковременности релаксирующего действия, удобен для интубации больных. Дитилин применяют для управляемой релаксации при кратковременных операциях до 1ч, для вправления вывихов и сопоставления костных обломков. При многократном применении дитилин вызывает переход деполяризующего нервно-мышечного блокатора в антидеполяризующий. Это приводит к осложнению - остаточной релаксации после операции (к задержке дыхания).

Осложнения: 1) Гипотония, тахикардия (результат слабой ганглиоблокирующей активности). Бронхоспазм (d-тубокурарин способствует выделению гистамина из тканевых депо). Кумуляция при повторном введении.

2) Боли в послеоперационном периоде из-за микронадрывов мышц. Мышечная слабость и сердечные аритмии вследствие гиперкалиемии. Кумуляция при повторном введении.

П/показания: Гиперчувствительность. Миастения.

Передоз: 1) введение АХЭ средств, симптомат.терапия

12. А,В-адреномиметики (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

•Стимулирующие а- и в-адренорецепторы: адреналина гидрохлорид(в1,в2,а1,а2), Норадреналина гидротартрат (а1,а2,в1)

а и в-адреномиметики:

Адреналин – биогенный катехоламин. Оказывает прямое стимулирующее влияние на а и в-адренорецепторы.

ССС: стимулируя в-адренорецепторы сердца, увеличивает силу и ЧСС, ударный, минутный объем сердца. Систолическое давление – повышается. Рефлекторная брадикардия. Снижение общего периферического сопротивления.

А. расширяет зрачки, снижает внутриглазное давление.

Стимулируя в-адренорецепторы бронхов, расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет бронхоспазм. Тонус и моторика ЖКТ под влиянием адреналина снижаются (за счет возбуждения а- и в-адренорецепторов), сфинктеры тонизируются (стимулируются а-адренорецепторы). Сфинктер мочевого пузыря также сокращается.

Он оказывает благоприятное влияние на нервно-мышечную передачу, особенно на фоне утомления мыши. Это связывают с повышением выделения из пресинаптических окончаний апетилхолина, а также с прямым действием адреналина на мышцу.

Секрецию слюнных желез адреналин увеличивает

Для адреналина характерно влияние на обмен веществ. Он стимулирует гликогенолиз (возникает гипергликемия, в крови увеличиваются содержание молоч­ной кислоты и ионов калия) и липолиз (увеличение в плазме крови содержания свободных жирных кислот замечет выхода из жировых депо).

Действие: кратковременно, при в\в введении - около 5 мин, подкожно-30 мин.

Применение: при анафилактическом шоке, бронхолитик, для купирования бронх. астмы; для устранения АВ блока, в случае остановки сердца, для расширения зрачка и при открытоугольной форме глаукомы.

Побочные эффекты: нарушения сердечного ритма. Аритмии (желудочковые экстрасистолы).

Норадреналин - оказывает прямое стимули­рующее влияние на а-адренорецепторы, а также на в1-адренореиепторы.

Оновным эффектом норадреналина является выраженное, но непродолжи­тельное повышение артериального давления, свя­занное с его влиянием на а-адренорецепторы сосудов и повышением перифери­ческого сопротивления последних. Вены под влиянием но­радреналина суживаются. Ритм сердечных сокращений на фоне действия норадреналина урежается. Си­нусовая брадикардия возникает в результате рефлекторных влияний с механорецепторов сосудов в ответ на быстро наступающую гипертензию. Сердечный выброс (минут­ный объем) практически не изменяется или даже снижается, а ударный объем возрастает.

Расслабляет гладкие мышцы внутренних органов.

Применение: состояния, сопровождающиеся острым снижением АД.

Побочные эффекты: нарушения дыхания, головная боль, аритмии.

13. А-адреномиметики (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

•Стимулирующие преимущественно а-адренорецепторы: мезатон (а1), нафтизин (а₂), Галазолин (а₂)

А-адреномиметики:

Преимущественным влиянием на а,-адренореиепторы обладает мезатон (фе-нилэфрина гидрохлорид). В основном влияет на ССС. Повышает артериальное давление, вызывает рефлекторную брадикардию. Непосредственно на сердце практически не действует. Оказывает незна­чительное стимулирующее влияние на ЦНС. В отличие от норадреналина меза­тон более стоек. Эффективен при приеме внутрь.

Показания к применению состояния, сопровождающиеся острым снижением АД, используется в качестве прессорного средства, местно при рините., показан также при лечении открытоугольной формы глаукомы.

Нафтизин существенно отличается от норадреналина и мезатона. Это произ­водное имидазолина. Нафтизин по сравнению с норадреналином вызывает более длительный сосудосуживающий эффект. На ЦНС – угнетающее влияние.

Применяют: местно, при рините.

Галазолин: производное имидазолина, местно при остром рините.

14. В-адреномиметики (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

•Стимулирующие преимущественно в-адренорецепторы: изадрин (в1,в2) Сальбутамол (в₂), добутамин (в1), Фенотерол (в2).

В-адреномиметики:

Изадрин - производное фенилалкиламинов. Оказывает пря­мое стимулирующее влияние на в-адренорецепторы. Изадрин воз­буждает в1, в2- и в3-адренорецепторы. Основные его эффекты связаны с влияни­ем на сердце и гладкие мышцы. Стимулируя в1-адренорецепторы сердца, увеличивает силу и частоту сердечный сокращений. Систолическое давление при этом повышается. Вместе с тем препарат возбуждает и в₂-адренорецепторы сосу­дов. В результате диастолическое давление снижается.

Изадрин облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм сердца.

Он эффективно снижает тонус бронхов, уменьшает тонус мышц же­лудочно-кишечного тракта, а также расслабляет другие гладкие мышцы, имею­щие в₂-адренорецепторы.

ЦНС изадрин стимулирует. На обмен веществ действует аналогично адрена­лину, но гипергликемия при этом выражена меньше.

Применяют изадрин при бронхоспазмах, а также при АВ блоке.

Нежелательные эффекты: тахикардия, иногда сердечные аритмии, тремор, го­ловная боль.

Сальбутамол, тербуталин, фенотерол - препараты с преимущественным вли­янием на в1-адренорецепторы. Менее выраженное влияние на в-адренорецепторы сердца, эффективны при приеме внутрь и по сравнению с изадрином действуют бо­лее продолжительное время.

Применяют указанные пре­параты в качестве бронхолитических средств, а также для снижения сократительной активности миометрия.

Добутамин – вещество, избирательно стимулирующие в1-адренорецепторы. Основной эффект – выраженное положительное инотропное действие.

Применение: кардиотоническое средство.

15. А-адреноблокирующие средства(классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

Фентоламин - -адреноблокатор с кратковременным гипотензивным эффектом. Расширяет кровеносные сосуды, улучшает кровообращение в тканях и органах, снижает АД. Применяют фентоламин при спазмах перифер. сосудов, а также при лечении трофических язв конечностей.

Празозин эффективно снижает АД при гипертонической болезни и в меньшей степени, чем фентоламин, вызывает тахикардию.

Пирроксан кроме обычных свойств, характерных для -адреноблокаторов, обладает седативным, противозудным, снотворным действием. Профилактически применяют при морской болезни, а также при зудящих дерматозах, бессоннице.

Показания к назначению для -адреноблокаторов.

1.Лечение заболеваний периферических сосудов (эндартериит, болезнь Рейно), а также ряда трофических расстройств (вяло заживающие язвы голени, пролежни, обморожения).

2.Специф. показанием к их назначению является феохромоцитома - гормонально активная опухоль мозгового слоя надпочечников. Для этого заболевания характерны симптомы избыточной секреции адреналина (внезапные подъёмы артериального давления, приступы тахикардии). Так как в генезе кризов (в отличие от гипертонических) принимает участие адреналин, то -адреноблокаторы служат для лечения и диагностики феохромоцитомы.

3.Для купирования гипертонических кризов.

Побочные эффекты. Тахикардия, головокружение, заложенность носа (набухание слизистой оболочки вследствие расширения сосудов),ортостатический коллапс, нарушение сердечного ритма, диспепсические явления.

Противопоказания. Органические изменения сердца и сосудов.

Неселективные α-адреноблокаторы

Группа фентоламина: Фентоламин, Тропафен

Механизм: Группа фентоламина: неибирательно блокируют α₁ и α₂ а/р  снижение активности фосфолипазы С и снижение концентрации в клетке ИТФ и ДАГ  снижение внутриклет. Са²

Эффекты: Глаз: миоз (за счет расслабления радиальной мышцы). ССС: расширение чревных сосудов, снижение ОПСС и снижение АД; за счет блокады пресинаптических α₂-а/р, повышается выброс НА, что ведет к тахикардии.

ЖКТ: расслабление капсулы печени трабекул селезенки  повышение депонирования крови в этих органах; усиление перистальтики и расслабление сфинктеров.

Применение: ГБ (при гиперкризах в/в). Диагностика и лечение феохромацитомы. Лечение эрготизма (передозировки препаратами спорыньи). Гангрена конечности в начальных стадиях. Облитерирующие заболевания сосудов конечностей.

Осложнения: Привыкание. Синдром отдачи. Гипотония (до коллапса). Выраженная тахикардия  повышение потребности сердца в кислороде. Диспепсия.

Празозин – препарат, обладающий преимущественным влиянием на постсинаптические а1-адренорецепторы. По а1-адреноблокирующей активности он превосходит фентоламин в 10 раз.

Основной эффект: понижение АД. Обусловлено снижением тонуса артериальных и венозных сосудов, уменьшением венозного возврата и работы сердца. ЧСС изменяется мало. Эффективен при приеме внутрь. Действие через 30 мин. В течение 6-8 ч. Применяют в качестве антигипертензивного средства.

А1-адреноблокаторы – тамсулозин, теразозин, альфузозин используют при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Преимущественное действие на а1А-адренорецепторы железы – тамсулозин (омник). Он в незначительной степени влияет на системную гемодинамику.

Побочные действия: головокружение, нарушение эякуляции, головная боль, сердцебиение.

Доксазозин – а1-адреноблокатор для лечения гиперплазии предст. железы. Более продолжительный, чем другие препараты.

16. В-адреноблокирующие средства (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

Это средства, которые избирательно блокируют -адренорецепторы сердца, сосудов, бронхов и других органов. Препараты, которые избирательно блокируют ₁-адренорецепторы называют кардиоселективными.

Фармакодинамика -адреноблокаторов характеризуется тремя видами действия - антиангинальным, антиаритмическим и гипотензивным.

1.Антиангинальное действие связано со снятием положительного инотропного и хронотропного эффектов катехоламинов (снижение силы и ЧСС), что приводит к уменьшению потребности сердечной мышцы в кислороде. Кроме того, эти препараты блокируют метаболические эффекты катехоламинов (усиление процессов гликогенолиза, липолиза - основного обмена), это способствует антиангинальному действию, т.к. снижение энергетических затрат миокарда и перераспределение коронарного кровообращения происходит в пользу ишемизированных очагов.

2.Антиаритмическое действие связано со снижением возбудимости и автоматизма проводящей системы сердца, так как препараты блокируют -рецепторы синусного узла.

3.Гипотензивный эффект их связан с уменьшением сердечного выброса и активности ренин-ангиотензиновой системы. Сопротивление периферических сосудов под влиянием -адреноблокаторов может рефлекторно увеличиваться из-за уменьшения сердечного выброса.

-Адреноблокаторы влияют не только на ССС, но и на другие органы, Так, они могут нарушать концентрацию внимания при вождении автомобиля, оказывая угнетающее действие на ЦНС, оказывать стимулирующее влияние на матку и бронхи.

Анаприлин (обзидан, пропранолол) блокирует как ₁-, так и ₂-адренорецепторы. Блокируя ₁-адренорецепторы анаприлин ослабляет и урежает сокращения сердца, снижает потребление кислорода, уменьшает автоматизм сердца. При систематическом применении препарат снижает АД. Тонус кровеносных сосудов анаприлин вначале повышает (блокада ₂-адренорецепторов), поэтому в первые дни применения препарата АД может не изменяться. Но при дальнейшем применении анаприлина кровеносные сосуды расширяются (реакция сосудов на длительное снижение сердечного выброса) и АД снижается. Анаприлин снижает выделение ренина почками (блокада ₂-адренорецепторов).

Применение: для лечения стенокардии (блок в-адренорецепторов приводит к уменьшению работы сердца, что снижает его потребность в кислоро­де), гипертонической болезни.

Показан при суправентрикулярных аритмиях (мерцательной аритмии предсердий, в результате угнетения в-адренорецепторов анаприлин снижает ав­томатизм и увеличивает время проведения возбуждения от предсердий к желу­дочкам). Анаприлин используют для устранения тахикардии различной этиоло­гии

Побочные эффекты: сердечная недостаточность, сердечный блок, повышение тонуса периферических сосудов, бронхоспазм.

К блокаторам в1- и в2-адренорецепторов относятся также окспренолол.

Синтезированы соединения, блокирующие преимущественно в1-адренорецеп-торы. Одно из них - метопролол (корвитол, эгилок). На в2-адренорецепторы бронхов, сосудов он оказывает незначительное влияние.

Применение: внутрь при артериальной гипертензии, сердечной аритмии, стенокардии.

Побочные эффекты: головная боль, утомляемость, нарушение сна. При бронхиальной астме метопролол может несколько повышать тонус бронхов.

Преимущественно на в1-адренорецепторы действуют также талинолол, атенолол и бисопролол. Наиболее длительный эффект (24 ч) вызывает бисопролол. Основные свойства этих препаратов, показания к применению и побочные эффекты аналогичны таковым для метопролола.

К в1-адреноблокаторам относится и небиволол (небилет), обладающий так­же сосудорасширяющим свойством. Применяется при артериальной гипер­тензии.

Важную роль играют в-адреноблокаторы при лечении открытоугольной формы глаукомы. При местном их применении уменьшается продукция внутри­глазной жидкости, что сопровождается снижением внутриглазного давления.