120. Механизмы взаимодействия опухоли и организма, опухолевая кахексия.

Проблема взаимоотношения опухоли и организма является одной из центральных в современной онкологии. Она включает два аспекта: 1) влияние опухоли на организм и 2) влияние организма на опухоль.

Влияние опухоли на организм. Паранеопластические синдромы

Паранеопластические синдромы - это совокупность признаков (симптомов), возникающих при выявлении опухоли, сопровождающих ее течение и исчезающих после удаления новообразования. Многие паранеопластические синдромы неспецифичны для определенных видов опухолей, могут возникать за месяцы и годы до развития клинических проявлений опухолевого процесса. Следовательно, многие стойкие отклонения в клинической картине должны вызывать онкологическую настороженность врача. Паранеопластические синдромы подразделяют на кожные, неврологические, психоневрологические, параэндокринные (см. раздел 13.3.4), метаболические (с развитием раковой кахексии), гематологические, сосудистые, почечные, костные, иммунодепрессию (с повышенной подверженностью к инфекционным заболеваниям) и др.

Среди кожных проявлений паранеопластического синдрома следует отметить эритему Гаммела, чернеющий акантоз, акро- и гиперкератоз, кожную порфирию, ихтиоз, гипертрихоз, псориаз, кожный зуд неясной этиологии, дерматомиозит. К группе неврологических проявлений паранеопластического синдрома относят мионейропатии (при миеломе, раке легкого и молочной железы), полиневриты, а также синдромы, напоминающие миастению. Часто при раке молочной железы, плоскоклеточном раке почки, яичка, щитовидной железы выявляется паранеопластический синдром гиперкальциемии, который сопровождается развитием неврологических проявлений при отсутствии видимых поражений метастазами костной системы. При аденоме паращитовидных желез и раке легкого отмечаются гиперкальциемия и остеопороз. Конкретным примером паранеопластического синдрома может служить карциноидный синдром, который проявляется усиленной продукцией серотонина, гистамина, ряда нейромедиаторов, гормонов, вызывающих клинические проявления в виде сосудистых изменений.

Среди признаков гематологического паранеопластического синдрома выделяют анемию, не связанную с кровопотерей, эритроцитоз, полиглобулию (почечно-клеточный рак почки, опухоль Вильмса, рак надпочечников). Нередко при опухолях наблюдаются эозинофилия, моноцитоз, тромбоцитоз, лейкоцитоз, повышение СОЭ, нарушения системы свертывания крови - у большинства онкологических больных свертываемость крови повышена. Необходимо подчеркнуть, что факторы свертывающей и противосвертывающей систем крови могут способствовать инвазии опухолевых клеток в окружающие ткани, возникновению и стимуляции роста метастазов.

Продукты распада опухоли вызывают системную неспецифическую реакцию, заключающуюся в общей интоксикации организма, лихорадке. Продуцируемые злокачественными новообразованиями эктопические гормоны, нейромедиаторы, факторы роста могут влиять на клиническое течение и прогноз опухолевого процесса, а также использоваться в дифференциальной диагностике заболеваний.

Раковая кахексия

Термин «кахексия» (от греч. kakos - плохой и hexis - состояние) обозначает состояние общего истощения организма, потери массы тела за счет мышечной и жировой ткани и встречается при различных заболеваниях. У онкологических больных кахексия характеризуется анорексией, отвращением к пище, снижением массы тела, анемией, мышечной слабостью, при этом наблюдается интенсивный распад жиров и белков в организме, в результате чего наступает смерть.

Растущая в организме опухоль затрагивает многие стороны деятельности организма, оказывает существенное влияние на различные его функции. Для интенсивных синтетических процессов в ходе пролиферации опухолью потребляется огромное количество энергии, которую она получает за счет гликолиза, определяющего большой расход глюкозы. Общеизвестно, что опухоль - «ловушка глюкозы» Поэтому в организме возникает угроза гипогликемии, что сопровождается активацией компенсаторно-приспособительных механизмов. Усиливается продукция контринсулярных гормонов. Это приводит к усиленному распаду гликогена в печени и в мышцах, к распаду белков и жиров в тканях и органах организма для усиления процессов глюконеогенеза. Все это обеспечивает сохранение нормогликемии в течение достаточно длительного времени. Указанная компенсация так называемого «гипогликемического давления опухоли на организм» (по В.С. Шапоту) имеет нежелательные последствия для организма. Отмечается повышенный распад лимфоидной ткани, что сопровождается развитием иммунодефицитного состояния, тем более что процесс синтеза антител в организме при гипогликемии снижен. Кроме этого имеется повышенный распад мышечной ткани, в результате у больных развиваются дистрофические изменения в мышцах, мышечная слабость.

В организме-опухоленосителе ограничены возможности синтеза собственных белков и жиров, что усугубляет дистрофию тканей (мышечной, лимфоидной и др.) и кахексию. Это объясняется энергодефицитом (из-за гипогликемии), использованием метаболитов (аминокислот) для глюконеогенеза и снижением поступления питательных веществ в организм из-за анорексии, возникающей у онкологических больных.

Многие биологически активные вещества, выделяемые опухолями и нормальными клетками организма, способны влиять на развитие кахексии при онкологической патологии. К ним относятся цитокины, неконтролируемое выделение которых может быть одной из причин изменения обмена веществ в организмеопухоленосителе. Высказываются предположения о том, что TNF-α, IL-6 и γ-интерферон, повышенная экспрессия которых часто определяется при кахексии, могут выступать в качестве медиаторов этого процесса, способствуя развитию интоксикации, анорексии, снижению массы тела. При кахексии перечисленные цитокины определяются в повышенном количестве не только в опухоли, но и в циркулирующих жидкостях, а при снижении их содержания возможно обратное развитие кахексии.

В развитии кахексии, вызванной онкологической патологией, определенную роль может играть фактор мобилизации липидов, который осуществляет прямой гидролиз триглицеридов в жировой ткани до глицерина и неэстерифицированных жирных кислот. Введение сыворотки крови мышей с лимфомой здоровым особям вызывало массивную мобилизацию жиров. Фактор мобилизации липидов присутствовал и в опухолевой ткани, и в культуре клеток лимфомы. Дальнейшие исследования показали, что это стабильный протеин с молекулярной массой около 5 кД, состоящий из двух субъединиц с высокой и низкой молекулярной массой. Он термостабилен, не реагирует на воздействие липазы, разрушается трипсином c образованием низкомолекулярной субъединицы, резистентной к воздействию протеолитических ферментов. Позже фактор мобилизации липидов был назван токсогормоном L. Его определили в асцитической жидкости больных гепатомой и у мышей с саркомой-180. Соединение с аналогичными характеристиками присутствовало в сыворотке крови больных с клиническими проявлениями онкологической кахексии и отсутствовало у здоровых пациентов. Оно также не было обнаружено у больных со значительным снижением массы тела при болезни Альцгеймера. Содержание фактора мобилизации липидов в сыворотке крови больных злокачественными опухолями коррелировало со снижением массы тела, а при эффективном лечении уровень определяемого фактора снижался.

Влияние организма на опухоль. Противоопухолевая резистентность организма

Механизмы противоопухолевой защиты организма функционируют на всех этапах развития опухолевого процесса. В свою очередь, опухоль довольно успешно защищается от действия противоопухолевых механизмов организма путем изоляции клеток от их влияния, а также нарушением работы самих этих механизмов, и впервую очередь иммунных. Многие исследователи связывают начало развития опухолевого процесса с нарушениями механизмов противоопухолевой резистентности организма. Подтверждением этому является более частое развитие опухолей у человека при наследственных иммунодефицитах.