Вопрос №15. Вариации кариотипа в пределах нормального фенотипа (хромосомный полиморфизм, половой хроматин, инактивация хромосомы х)

Существует ряд отклонений от нормального кариотипа. К ним относятся:

а) численные изменения:

- у женщин - в возрасте после 60-ти лет до 7% соматических клеток могут терять хромосому X, в результате кариотип становится 45,Х;

- у мужчин - в возрасте более 70-ти лет до 2% соматических клеток утрачивают хромосому Y, кариотип становится 45,Х.

в) структурные изменения:

- длина и форма гомологичных хромосом может незначительно варьировать; изменения затрагивают чаще короткие плечи хромосом групп D, G;

- спутники (сателлиты) обычно располагаются в акроцентрических хромосомах, за исключением хромосомы Y, но иногда могут наблюдаться и в других хромосомах - например, хромосомах 17, 18.

- вторичные перетяжки представлены обычно в хромосомах 1, 9, 16, иногда перетяжка несколько увеличена.

Хромосомный полиморфизм

полиморфизм хромосомный - это одновременное наличие в популяции двух или нескольких морфологических вариантов хромосом, причем распространенность самого редкого варианта превосходит уровень спонтанного возникновения повторных хромосомных мутаций. 

Полиморфизм бэндов (Q, G и С) отражает вариации по размерам и аспекту некоторых участков хромосом; чаще всего они затрагивают область центромеры, короткие плечи и спутники хромосом групп D и G, область вторичной перетяжки в длинном плече Y.

Значение полиморфизма: полиморфизм наследуется по доминантному типу, не меняя фенотипического проявления.

Полиморфизм хромосом используют:

- в качестве маркера передачи некоторых признаков от родителей детям (например, установление отцовства);

- для установления родительского происхождения лишней хромосомы в случае анеуплоидий (например, происхождение дополнительных хромосом при трисомиях);

- для идентификации хромосом, содержащих маркерный ген какой-то моногенной болезни;

- для установления групп сцепления генов;

- для анализа частоты полиморфизма хромосом при некоторых формах лейкемии, а также при наличии врожденных аномалий у детей.

Половой хроматин

Половой хроматин — это структура интерфазного ядра соматических клеток млекопитающих, образованная в результате гетерохроматинизации половых хромосом. Половой хроматин является формой факультативного гетерохроматина, т.к. отличается в клетках разного пола и по происхождению:

- хроматин X является результатом гетерохроматинизации одной из двух хромосом у женщин;

- хроматин Y образуется в результате гетерохроматинизации 2/3 дистального плеча

хромосомы Y у мужчин.

ИНАКТИВАЦИЯ ХРОМОСОМЫ X

Половые хромосомы произошли от аутосом, которые образуют хромосомы X и Y. Хромосома Y является результатом длительной прогрессивной „специализации", в процессе которой были сохранены гены дифференцировки пола и утеряны почти все аутосомные гены, а размеры хромосомы стали намного меньше. Хромосома X сохранила не только исходную форму, но также и большинство генов, как аутосомных, так и связанных с половой дифференцировкой. Различия в половых хромосомах не случайны, а имеют важное биологическое значение, так как они:

- препятствуют обмену генами между хромосомами X и Y в мейозе и обеспечивают сохранение в чистом виде половых детерминант каждой из половых хромосом;

- обеспечивают образование при оплодотворении зигот разного пола: XX или XY.

Половые хромосомы (гоносомы, гетеросомы) отличаются по структуре (длина, положение центромеры, количество гетерохроматина) и по содержанию генов.

Хромосома X - средняя метацентрическая хромосома (группа С); представлена в соматических клетках обоих полов: в двойном экземпляре в женском кариотипе - 46,ХХ и в единственном экземпляре - в кариотипе мужчин - 46,XY. В половых клетках хромосома X представлена следующим образом: в одном экземпляре во всех яйцеклетках и у 50% сперматозоидов. Хромосома X богата эухроматиновыми участками и содержит 1336 генов, среди которых:

■ структурные соматические гены (гены групп крови Xg, цветного зрения )

■ регуляторные гены феминизации,

■ структурные гены феминизации,

■ структурные гены маскулинизации.

Хромосома Y -мелкая акроцентрическая хромосома (группа G); 2/3 дистального плеча q представлены гетерохроматином в генетически неактивном состоянии. Хросома Y представлена одним экземпляром во всех соматических клетках индивидов мужского пола с кариотипом 46 ХY и у 50% сперматозоидов. Она содержит около 300 генов среди которых:

■ регуляторные гены маскулинизации

■ гены обеспечивающие фертильность

■ структурные соматические гены (фактор контроля роста зубов)

■ псевдогены

Одна из хромосом X у женщин (в норме) или у индивидуумов с дополнительной хромосомой X (при патологии) инактивируется. В результате активной у обоих полов остается лишь одна хромосома X. Данное явление называется компенсацией сцепленных с X хромосомой генов

Гипотеза компенсации была сформулирована М. Лайон в 1961 году и включает три основных положения:

I. В соматических клетках млекопитающих активной является одна хромосома X, в то время как другая - инактивируется путем гетерохроматинизации с образованием тельца Барра, различимого в интерфазном ядре; инактивированная хромосома X реплицируется в конце фазы S.

II. Инактивация происходит на 16-й день эмбрионального развития. До этого момента в каждой клетке женского эмбриона функционируют обе хромосомы X, т.е. вырабатывается вдвое больше, чем у мужских эмбрионов. Инактивация одной Х-хромосомы остается в дальнейшем неизменной у всех потомков данной клетки.

III. Процесс инактивации носит случайный характер, поэтому в половине клеток активной сохраняется материнская хромосома X, а в другой половине клеток активной остается отцовская хромосома X.

Вопрос №15. Генетические последствия инактивация хромосомы. Молекулярные механизмы инактивация Х хромосомы.

1. Компенсация дозы Х-сцепленного гена. В результате инактивации одной их хромосом X у женщин общее количество конечных продуктов Х-сцепленных генов одинаково у обоих полов. Однако, процесс инактивации не всегда является полным и имеет ряд ограничений, что находит и экспериментальное подтверждение. Так, здоровые женщины с двумя хромосомами X (46,ХХ) и женщины с кариотипом 45,Х фенотипически отличаются. Различия наблюдаются и у мужчин с нормальным кариотипом (46,XY) и больными с синдромом Клайнфельтера (47,XXY). Генетической особенностью этого синдрома является разнообразие цитогенетических вариантов и их сочетаний (мозаицизм).

2. Разная экспрессия у гетерозиготных женщин. Гетерозиготные по Х-сцепленным генам женщины отличаются по фенотипическому проявлении.Если мутантный аллель активен в большинстве клеток организма, то гетерозиготные женщины проявляют серьезные фенотипические нарушения, например, в случае следующих болезней: дефицита фермента 6-фосфатдегидрогеназы, дальтонизма, гемофилии, мышечной дистрофии Дюшенна.

3. Мозаицизм. Нормальный женский организм представляет собой своеобразную "мозаику" по Х-сцепленным генам, имея две популяции соматических клеток, отличающихся по родительскому происхождению активной Х-хромосомы: одна с активной материнской Х-хромосомой и другая - с отцовской. Данное явление мозаицизма было обнаружено у женщин, гетерозиготных по:

- редкой форме Х-сцепленного альбинизма, когда у этих женщин были выявлены клетки с пигментом и непигментированные клетки;

- гену фермента 6-фосфатдегидрогеназы, имеющему две аллели, которые кодируют две разные формы данного фермента.

Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа (Г6ФД; G6PD) — цитозольный фермент, входящий в пентозофосфатный путь, метаболический путь, обеспечивающий образование клеточного НАДФ-H из НАДФ+. НАДФ-H необходим для поддержания уровня восстановленного глутатиона в клетке, синтеза жирных кислот и изопреноидов.