37.Биохимическая уникальность человека. Гены предрасположенности.

Понятие "гены предрасположенности" в известной мере можно рассматривать как противовес существовавшему ранее представлению о том, что мутации генов, кодирующих синтез определенных белков (так называемых "структурных генов"), неминуемо приводят к тем или иным наследственным болезням.Однако по мере углубления наших знаний о структурно-функциональной организации генома человека появляется все больше данных, не укладывающихся в эту жесткую схему. Прежде всего оказалось,что далеко не всегда и не все мутации структурных генов напрямую связаны с возникновением той или иной наследственной патологии. Обнаружена большая группа наследственных болезней с поздней манифестацией, например нейродегенеративные, вызываемые особым типом так называемых динамических мутаций, эффект которых проявляется уже во взрослом состоянии. Причем в зависимости от характера мутаций их тяжесть и клиника могут меняться в широком диапазоне. Например, очень поздно манифестируют и подвержены значительным функциональным модификациям мутации пресинилиновых генов (PS1, PS2), ответственных за болезнь Альцгеймера (старческое слабоумие).

Существенный вклад в клинический фенотип моногенных болезней вносят и различные трансдействующие мутации, приводящие к количественному и качественному сбою в работе индивидуальных генов. Сюда можно отнести и идентифицированные в последнее время весьма многочисленные и полиморфные по своим функциям гены-регуляторы, в частности гены факторов транскрипции. Сложность взаимоотношения генотип-фенотип нашла свое отражение в молекулярной гетерогенности наследственных болезней, cмысл которой сводится к тому, что фенотипические особенности проявления мутантных генов даже при моногенных болезнях зависят от многих факторов, в том числе от генов, мутации и полиморфизмы которых могут влиять на экспрессию главного гена⁷. При этом, однако, следует учитывать, что основной причиной болезни остаются мутации структурного гена, тогда как другие гены могут только усиливать и ослаблять патологический эффект его мутации. Следовательно, в случае моногенных болезней "гены предрасположенности" тождественны генам-модификаторам. Их тестирование важно для понимания взаимоотношения генотип-фенотип.

Однако особую практическую ценность представляет непосредственно молекулярное тестирование самих структурных генов. Для некоторых моногенных наследственных заболеваний с поздней манифестацией уже сегодня реальна досимптоматическая диагностика. Помимо нейродегенеративных заболеваний и болезни Альцгеймера к их числу относят и рак молочной железы. По данным ВОЗ, это грозное онкологическое заболевание приводит к смерти до 12% женщин. В последние годы идентифицированы два гена (BRCA1 и BRCA2), мутации которых ответственны примерно за 5% случаев рака молочной железы. К сожалению, большие размеры этих генов и отсутствие мажорных (доминирующих по частоте) мутаций ограничивают их досимптоматическое тестирование. Но недавно в некоторых этнических группах (евреи-ашкенази) удалось выявить отдельные мажорные мутации, что позволило разработать быстрые способы их тестирования.