Показания

• В составе комбинированной терапии показан для лечения всех форм туберкулеза.

• Особо показан при лечении больных пожилого и старческого возраста, пациентов с сопутствующими психическими заболеваниями и органическими поражениями ЦНС, при сочетании с сахарным диабетом.

• При непереносимости и наличии неустранимых побочных реакций на изониазид.

Противопоказания

• Тяжелые формы сердечно-легочной недостаточности.

• Тяжелые формы ишемической болезни сердца.

Предостережения

Беременность. Применение у беременных возможно только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лекарственные взаимодействия

В клинических условиях между изониазидом и феназидом существует перекрестная устойчивость МБТ, характерная для всех препаратов группы ГИНК.

Способ применения и дозы

Феназид применяют внутрь в таблетках по 0,25 г (суточная доза 0,5 г). Для уточнения индивидуальной переносимости в первый день назначают 1 таблетку утром после еды. При отсутствии побочных эффектов препарат принимают в дозе 0,25 г дважды в день, через 30-40 минут после еды. Хорошо переносится при однократном приеме всей суточной дозы 0,5 г (6-8 мг/кг массы тела). Общая продолжительность лечения от 6 до 8 месяцев и более.

Рифамицины

К рифамицинам относятся рифампицин и рифабутин, обладающие широким спектром антибактериальной активности. Рифампицин относится к ПТП первого ряда. Рифабутин, внедренный в клиническую практику сравнительно недавно, входит в группу ПТП второго ряда.

РИФАМПИЦИН

Полусинтетическое производное природного рифамицина SV. Применяется с начала 70-х годов. Обладает широким спектром активности и хорошими фармакокинетическими свойствами. Однако быстрое распространение устойчивости, связанной с широким и далеко не всегда обоснованным использованием рифампицина в общей клинической практике, ограничивает применение препарата при туберкулезе, атипичных микобактериозах и тяжелых формах некоторых других инфекций, при которых неэффективно лечение альтернативными антибиотиками.

Механизм действия

Обладает бактерицидной активностью и выраженным стерилизующим эффектом по отношении к туберкулезным микобактериям, располагающимися как внутри-, так и внеклеточно. Рифампицин является специфическим ингибитором синтеза ДНК-зависимой РНК-полимеразы. В результате у МБТ прекращается передача генетической информации и новые микобактерии не образуются.

Спектр активности

Рифампицин - антибиотик широкого спектра действия с наиболее выраженной активностью в отношении быстро размножающихся (внеклеточных) микобактерий туберкулеза, атипичных микобактерий различных штаммов, грамположительных кокков. Действует и на внутриклеточные возбудители.

Действует на грамположительные микроорганизмы, высокоактивен в отношении метициллинрезистентных стафилококков, а также множественнорезистентных пневмококков.

Грамотрицательные кокки - N.meningitidis и N.gonorrhoeae (в том числе -лактамазообразующие) - чувствительны, однако быстро приобретают устойчивость в процессе лечения.

Рифампицин активен в отношении H.influenzae (в том числе устойчивых к ампициллину и хлорамфениколу), H.ducreyi, B.pertussis, B.anthracis, L.monocytogenes, F.tularensis, легионелл, риккетсий.

Из представителей семейства Enterobacteriaceae умеренно чувствительны лишь некоторые штаммы E.coli и P.mirabilis.

Среди анаэробов чувствительны клостридии (включая C.difficile) и бактероиды (включая некоторые штаммы B.fragilis).

Фармакокинетика

Рифампицин – жирорастворимый препарат. После перорального приема он быстро всасывается и проникает во все ткани и биологические жидкости. Биодоступность снижается при одновременном приеме пищи. Пик концентрации в плазме крови отмечается через 2-3 ч, при внутривенном капельном введении максимальная концентрация наблюдается к концу инфузии. В очаге поражения рифампицин создает концентрации, почти в 100 раз превышающие минимальноингибирующие для M.tuberculosis. Высокая терапевтическая концентрация сохраняется в крови в течение 12 ч и более. Фармакокинетические показатели более стабильны при однократном приеме суточной дозы и длительности лечения более 10-14 дней.

Создает эффективные концентрации в мокроте, слюне, назальном секрете, легких, плевральном и перитонеальном выпотах, почках, печени. Хорошо проникает внутрь клеток. Плохо проходит через ГЭБ, однако при туберкулезном менингите обнаруживается в СМЖ в эффективных концентрациях. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата).

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выводится из организма с желчью (80%) и с мочой (20%); причем с увеличением дозы доля почечной экскреции возрастает. Период полувыведения - 1-4 ч.

У пациентов с нарушениями выделительной функции почек период полувыведения (Т_1/2) удлиняется только в тех случаях, когда его дозы превышают 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе, изменений режима дозирования препарата в этих ситуациях не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме и удлинение Т_1/2, что может потребовать коррекции доз препарата.

Нежелательные реакции

ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, анорексия, диарея (как правило, временные), антибиотикоассоциированный колит.

Печень: повышение активности трансаминаз, уровня билирубина в крови; редко - лекарственный гепатит. Факторы риска: алкоголизм, заболевания печени, сочетание с другими туберкулостатиками. Гепатотоксичность чаще проявляется у "быстрых инактиваторов".

Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, отек Квинке; кожный синдром (в начале лечения), проявляющийся покраснением, зудом кожи лица и головы, слезотечением.

Гриппозоподобный синдром: головная боль, лихорадка, артралгии (чаще развиваются при нерегулярном приеме).

Гематологические реакции: тромбоцитопеническая пурпура (иногда с кровотечением при интермиттирующей терапии); нейтропения (чаще у пациентов, получающих рифампицин в комбинации с пиразинамидом и изониазидом).

Почки: интерстициальный нефрит, некроз почечных канальцев, обратимая почечная недостаточность, чаще в ассоциации с гепатоцеллюлярными нарушениями.

Другие: при длительном в/в введении возможно развитие флебита, нарушение менструального цикла.

Передозировка

В течение нескольких первых часов после приема чрезмерной дозы полезно промывание желудка. Очень большие дозы могут приводить к угнетению функций ЦНС. Специфического противоядия нет, проводится поддерживающая терапия.

Показания

• Лечение туберкулеза всех форм (только в сочетании с другими ПТП в связи с быстрым развитием устойчивости).

• Профилактика и лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ-инфицированных пациентов (в сочетании с азитромицином, ципрофлоксацином и др.).

Несмотря на широкие терапевтические возможности рифампицина, в каждом случае следует оценивать потенциальную пользу его назначения конкретному больному и риск распространения устойчивости и потери значения рифампицина в качестве основного ПТП, которому в настоящее время нет альтернативы.

Противопоказания

• Индивидуальная непереносимость препарата.

• Тяжелые заболевания печени.

• Недавно перенесенный (менее 1 года) инфекционный гепатит.

• Почечная недостаточность.

• Дети грудного возраста.

Предостережения

Аллергия. Перекрестная с рифабутином.

Беременность. С осторожностью применять при беременности в связи с установленными на животных тератогенными свойствами препарата.

Лактация. Проникает в грудное молоко в небольших количествах. Применять с большой осторожностью только при отсутствии более безопасных альтернатив.

Педиатрия. Новорожденным и недоношенным детям назначается только по жизненным показаниям в связи с возрастной незрелостью ферментных систем печени.

Гериатрия. У людей пожилого возраста должен применяться с осторожностью в связи с возможными возрастными изменениями функции печени.

Нарушения функции печени. С осторожностью применять при указаниях на заболевания печени в анамнезе. Необходимо тщательно контролировать функции печени у пожилых людей, а также у хронических алкоголиков. Рифампицин противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени в связи с возрастанием риска гепатотоксичности.

Алкоголизм. Возрастает риск гепатотоксичности.

Лекарственные взаимодействия

Рифампицин является одним из наиболее мощных индукторов цитохрома Р450, поэтому он усиливает метаболизм в печени многих препаратов, с чем может быть связана необходимость увеличения их дозировки. К числу таких препаратов относятся стероидные гормоны, комбинированные контрацептивы, пероральные гипогликемические препараты, пероральные антикоагулянты, циметидин, циклоспорин А и сердечные гликозиды. Также снижает активность препаратов наперстянки, антиаритмических препаратов (дизопирамид, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокортикостероидов, бензодиазепинов, теофеллина, азатиоприна, β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, эналаприла, непрямых антикоагулянтов.

При одновременном приеме внутрь антациды, антихолинергические средства снижают биодоступность рифампицина.

При сочетанном применении рифампицина с пероральными контрацептивами снижается надежность последних. Есть два возможных решения: после консультации врача принимать таблетки с большей дозой эстрогена (50 мкг) или использовать негормональные способы контрацепции во время всего курса лечения рифампицином и в течение 1 месяца после его окончания.

Антогонизм при сочетании с оксациллином.

Пиразинамид снижает концентрацию рифампицина в плазме крови в результате воздействия на печеночный или почечный клиренс последнего.

У больных с заболеванием печени одновременный прием с изониазидом и/или пиразинамидом повышает частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина.

ПАСК следует назначать не ранее, чем через 4 ч после приема рифампицина, т.к. возможно нарушение всасывания.

Перекрестная резистентность к другим противотуберкулезным препаратам не установлена.

Информация для пациентов

При приеме препарата внутрь необходимо строго следовать рекомендациям врача.

Проконсультироваться с врачом при появлении сыпи, зуда, желудочно-кишечных расстройств, болей в области печени, желтухи и др.

Во время лечения рифампицином возможно окрашивание в красно-оранжевый цвет мочи, слезной жидкости, слюны, мокроты, кала, пота, а также стойко могут окраситься мягкие контактные линзы.

У женщин, принимающих пероральные контрацептивы, должен быть поощрен прием альтернативных или дополнительных форм контрацепции.

Способ применения и дозы

Суточная лечебная доза рифампицина 10 мг/кг (450-900 мг/сут). Обычно его назначают внутрь натощак за 30 минут – 1 час до еды, также можно вводить парентерально, интратрахеально, внутрикавернозно. Более эффективен однократный прием его суточной дозы, но при необходимости возможно и дробное введение. Чаще рифампицин назначают ежедневно, иногда по интермиттирующей методике (2-3 раза в неделю).

РИФАБУТИН (МИКОБУТИН)

Полусинтетический антибиотик, производное природного рифамицина S. По многим свойствам аналогичен рифампицину. Механизм действия связан с угнетением синтеза аминокислот за счет ингибирования ДНК-зависимой РНК-полимеразы как возбудителя туберкулеза, так и нетуберкулезных (атипичных) микобактерий, возбудителей микобактериозов.

Отличия от рифампицина:

• более 35-40% устойчивых к рифампицину M.tuberculosis сохраняют чувствительность к рифабутину;

• более активен в отношении атипичных микобактерий (M.avium-intracellulare complex, M.fortuitum, M.xenopi, M.leprae и др.);

• устойчивость к рифабутину в условиях длительного воздействия на МБТ формируется в 100-1000 раз реже;

• более активен в отношении внутриклеточно расположенных МБТ (при концентрациях в 2,5 раза меньших);

• биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи;

• более длительный период полувыведения - 35-40 ч;

• не обладает иммуносупрессивным действием и может применятся у больных с иммунодефицитом;

• не применяется у детей до 14 лет, при беременности и грудном вскармливании.