Глава 2. Противотуберкулезные препараты

Активностью в отношении M.tuberculosis обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре и механизму действия. В основу современных классификаций положена клиническая эффективность и переносимость противотуберкулезных препаратов. Существует несколько классификаций противотуберкулезных препаратов.

Классификация противотуберкулезных препаратов Международного союза борьбы с туберкулезом (1975)

• I группа (препараты высокой эффективности):

  • изониазид, рифампицин.

• II группа (препараты средней эффективности):

  • стрептомицин, канамицин, флоримицин (виомицин), циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид.

• III группа (препараты низкой эффективности):

  • ПАСК, тиоацетазон (тибон).

Наиболее распространенной на сегодняшний день является классификация, согласно которой все ПТП подразделяются:

препараты I ряда – основные (препараты группы ГИНК, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол)

препараты II ряда - резервные (рифабутин, этионамид (протионамид), циклосерин, капреомицин, канамицин, амикацин, фторхинолоны, ПАСК, тиоацетазон)

препараты III ряда – альтернативные (кларитромицин, амоксицилин/клавуланат, клофазимин).

Выбор препаратов и длительность их применения зависят от формы туберкулеза, клинического течения, характера предыдущего лечения, чувствительности M.tuberculosis и переносимости ПТП пациентами.

Наряду с комбинацией монокомпонентных средств во многих странах мира, в том числе и в России, применяются комбинированные противотуберкулезные препараты, представляющие собой различные сочетания препаратов первого ряда.

Препараты гидразида изоникотиновой кислоты (гинк)

Препараты ГИНК применяются в клинической практике с 1952 г. Известны следующие производные ГИНК: изониазид, фтивазид, метазид, феназид.

ИЗОНИАЗИД

Применяется как один из основных компонентов во всех схемах противотуберкулезной терапии.

Механизм действия

Механизм действия связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке M.tuberculosis и нарушением ее целостности. Препарат образует соединения с вне- и внутриклеточными двухвалентными катионами железа, жизненноважными для микобактерий, и блокирует различные окислительные процессы. Изониазид оказывает бактерицидное действие на микобактерии в стадии размножения и бактериостатическое - в стадии покоя.

При монотерапии изониазидом к нему быстро развивается резистентность.

Спектр активности

Изониазид - самый эффективный из препаратов группы ГИНК при любой форме и локализации активного туберкулеза, как у взрослых, так и у детей. Оказывает бактерицидное действие на весь спектр микобактериальной популяции: как на интенсивно размножающиеся при прогрессировании туберкулеза микобактерии, располагающиеся преимущественно внеклеточно, так и на находящиеся в состоянии персистирования (покоящиеся, дремлющие) МБТ, одним из вариантов которых являются L-формы. Активность препарата в отношении некоторых атипичных микобактерий (M.kansasii и др.) значительно ниже.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, пиковые концентрации в крови достигаются через 1-3 ч после приема внутрь, а через 6 ч снижаются на 50% и более.

Проходит через тканевые барьеры, проникая в клетки и все физиологические жидкости организма, в том числе в плевральную, СМЖ, асцитическую. Хорошо проникает в участки экссудативного и казеозно-некротического воспаления.

Метаболизируется в печени, в основном путем ацетилирования с участием фермента N-ацетилтрансферазы. Скорость инактивации зависит от генетических факторов. Показателем степени инактивации служит количество выделенного за сутки с мочой активного препарата по отношении к введенной дозе. “Сильными” (быстрыми) инактиваторами считают больных, у которых содержание активной фракции изониазида в суточной моче составляет 10% и менее принятой тест-дозы. При уровне активного препарата в моче от 10,1% и выше больных относят к “слабым” (медленным) инактиваторам. “Быстрые” инактиваторы имеют период полувыведения менее 65 минут, у ”медленных” инактиваторов период полувыведения более 170 мин. Выводится преимущественно через почки в течение 24 часов, главным образом в виде неактивных метаболитов.

Нежелательные реакции

Печень: гепатотоксичность, вплоть до изониазидассоциированного гепатита. Факторы риска: "медленные инактиваторы", прием алкоголя во время лечения, беременность и ранний послеродовой период, сочетание с рифампицином.

ЦНС: нарушения сна, головные боли, головокружения, периферические полинейропатии, неврит или атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания и генерализованные судороги, эпилептиформные припадки, нарушения чувствительности, энцефалопатия, интоксикационный психоз.

Эндокринная система: гинекомастия у мужчин, дисменорея у женщин, "кушингоид", гипергликемия.

Аллергические реакции: лихорадка, зуд, угревая или мелко-гнойничковая сыпь, эозинофилия.

ЖКТ: тошнота, рвота.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, усиление ишемии миокарда у людей пожилого возраста.

Местные реакции: флебит при в/в введении.

Передозировка

После передозировки через 30-180 минут могут наблюдаться тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь. При большой передозировке может развиться кома, которой предшествуют нарушения дыхания и ступор. Могут отмечаться тяжелые судороги. Меры помощи: искусственная рвота и обильное промывание желудка, ИВЛ, внутривенно барбитураты короткого действия, гемодез, пиридоксин, осмотические диуретики, бикарбонат натрия при развитии метаболического ацидоза. В дальнейшем проводят гемодиализ.

Большинство токсических и токсико-аллергических побочных явлений, вызванных препаратами ГИНК, устраняют пиридоксин (вит.В₆) 5%-2,5% раствор 1-2 мл внутримышечно и более эффективно его коферментная форма – пиридоксальфосфат (1% раствор 2 мл внутримышечно). При парастезиях и других нейротоксических явлениях показано применение тиамина (вит.В₁) - 6% раствор 1-2 мл внутримышечно.

Показания

• Профилактика и лечение активного туберкулеза любой локализации (основной препарат).

Противопоказания

• Индивидуальная непереносимость препарата (гиперчувствительность).

• Эпилепсия.

• Тяжелые психозы.

• Склонность к судорожным припадкам.

• Полиомиелит в анамнезе.

• Токсические гепатиты вследствие приема препаратов ГИНК в анамнезе, цирроз печени.

• Острая печеночная и почечная недостаточность.

• Выраженный атеросклероз, флебит.

Предостережения

Беременность. Изониазид проходит через плаценту. Возможно возникновение миеломенингоцеле и гипоспадии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К), задержка психомоторного развития плода. Применять с осторожностью.

Лактация. Изониазид проникает в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с таковыми в плазме крови. Возможно развитие гепатита и периферических невритов у ребенка. Применять с осторожностью.

Педиатрия. У новорожденных вследствие незрелости ферментов печени возможно увеличение периода полувыведения изониазида.

Нарушение функции почек. Риск токсичности повышается при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина меньше 10 мл/мин).

Нарушение функции печени. Возрастает риск гепатотоксичности.

Лекарственные взаимодействия

Совместим со всеми противотуберкулезными средствами (кроме циклосерина). При одновременном применении изониазида и стрептомицина замедляется их выведение с мочой. Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями препаратов.

При сочетании с рифампицином в крови повышается концентрация свободного рифампицина и увеличивается риск гепатотоксичности. При одновременном приеме ПАСК и изониазида инактивация последнего тормозится из-за конкурентного ацетилирования этих препаратов в печени, в связи с чем в крови создается более высокий и длительно сохраняющийся уровень активного ГИНК.

Изониазид способствует повышению концентрации фенитоина и карбамазепина в сыворотке крови, т. к. оказывает ингибирующее действие на их метаболизм в печени. Абсорбция изониазида нарушается в присутствии гидроокиси алюминия. В ряде случаев у МБТ возникает перекрестная устойчивость к изониазиду и его гомологам (фтивазиду, метазиду, салюзиду). Эти препараты нельзя сочетать друг с другом в связи с идентичностью механизма их действия на возбудителя болезни и одинаковым характером вызываемых ими побочных реакций. Перекрестная устойчивость к другим противотуберкулезным препаратам не установлена.

Вероятность нежелательных реакций снижается при комбинировании с витамином В₆ и глутаминовой кислотой.

Информация для пациента

Проконсультироваться с врачом при появлении кожного зуда, тошноты, рвоты, повышении температуры тела.

В случае появления у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, сыпи, повышенной возбудимости, судорог необходимо обратиться к врачу.

Употребление алкогольных напитков во время лечения изониазидом увеличивает риск возникновения гепатита.