Фторхинолоны

Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других антимикробных средств, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные хинолоны и фторхинолоны, которые получили практическое применение во фтизиатрии. Основным химическим отличием фторхинолонов от хинолонов является наличие атома фтора в положении 6 молекулы, поэтому наиболее точное определение данной группы лекарств – 6-фторхинолоны. Несмотря на сходство химического строения нефторированых и фторированных хинолонов, они существенно отличаются по своим свойствам. Эти различия в свойствах дают основание рассматривать фторхинолоны в качестве самостоятельной группы препаратов в рамках класса хинолонов. В настоящее время проходят клинические испытания препараты BMS 284756 и PGE 9509924, которые относятся к новой группе хинолонов – дез-фтор(6)-хинолоны. У этих препаратов фтор введен в структуру молекулы не в положение 6, а в положение 8-го хинолонового цикла (или аналога).

Согласно рабочей классификации, предложенной R.Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения:

Классификация хинолонов

I поколение (нефторированные хинолоны):

• Налидиксовая кислота

• Оксолиновая кислота

• Пипемидовая (пипемидиевая) кислота.

II поколение (“грамотрицательные” фторхинолоны):

• Ломефлоксацин

• Норфлоксацин

• Офлоксацин

• Пефлоксацин

• Ципрофлоксацин.

III поколение (“респираторные” фторхинолоны):

• Левофлоксацин

• Спарфлоксацин

IV поколение (“респираторные” + “антианаэробные” фторхинолоны и нефторированные хинолоны):

• Моксифлоксацин

• Гемифлоксацин*

• Гареноксацин*

* На стадии клинических испытаний

Нефторированные хинолоны имеют ограниченное клиническое применение для лечения инфекций мочевыводящих путей и кишечника (как правило, в качестве препаратов второго ряда), что обусловлено узким спектром их активности (преимущественно в отношении Enterobacteriaceae), особенностями фармакокинетики и быстрым развитием резистентности, носящей перекрестный характер в пределах всей группы.

Фторхинолоны (ФХ), разрешенные для клинического применения в 80-х годах, отличаются широким спектром антимикробного действия (грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, микобактерии, микоплазмы, хламидии, рикетсии, боррелии), высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для внутривенного введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью последних дает возможность проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности обходится на 20-40% дешевле парентеральной.

В комбинированной химиотерапии туберкулеза, в качестве препаратов второго ряда, используют офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин. Проводимые клинические и лабораторные исследования показывают перспективность применения для лечения резистентных форм туберкулеза и других фторхинолонов (гатифлоксацин, спарфлоксацин).

Основными показаниями к терапии ФХ являются устойчивость МБТ к классическим ПТП, а также сочетание туберкулеза с инфекциями нетуберкулезной природы. Однако следует учесть, что фторхинолоны нецелесообразно применять у впервые выявленных больных туберкулезом, скорее они должны быть зарезервированы для лечения ЛУ туберкулеза, особенно при множественной лекарственной устойчивости МБТ.

Большим достоинством этой группы препаратов является высокий комплайенс (соблюдение режима дозирования), что позволяет проводить длительные режимы ХТ.

Необходимо отметить, что на сегодняшний день отсутствуют четкие рекомендации по схемам применения и режимам дозирования ФХ при лечении туберкулеза легких, мало данных о переносимости фторхинолонов и нежелательных реакциях у больных туберкулезом.

Механизм действия

Хинолоны оказывают слабый бактерицидный эффект, ингибируя жизненно важные ферменты микробной клетки – топоизомеразу II (ДНК-гиразу) и топоизомеразу IV - нарушают биосинтез ДНК. Влияют также на РНК, синтез бактериальных белков, стабильность клеточных мембран и т.д. Следует подчеркнуть, что ФХ, подавляя биосинтез ДНК в микробной клетке, не подавляют биосинтез ДНК в клетках макроорганизма.

ФХ обладают определенным постантибиотическим эффектом, который выражается в проявлении антимикробного действия после удаления из среды препарата; длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма и величены ранее действовавшей концентрации.

Спектр активности

К фторхинолонам умеренно чувствительны M.tuberculosis, M.leprae, быстрорастущие атипичные микобактерии (M.avium и др.). Эти препараты активны в отношении внутриклеточно расположенных микобактерий.

Предостережения

Общие для всех хинолонов

Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов.

Беременность. Достоверных клинических данных о токсическом действии хинолонов на плод нет. В связи с развитием в эксперименте артропатий у неполовозрелых животных применение всех хинолонов при беременности не рекомендуется.

Лактация. Хинолоны в небольших количествах проникают в грудное молоко. В эксперименте хинолоны вызывали артропатии у неполовозрелых животных, поэтому при назначении их кормящим матерям рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.

Педиатрия. На основании экспериментальных данных применение хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы, т.к. они могут вызвать задержку роста и повредить растущие хрящевые ткани. Однако, имеющийся клинический опыт и специальные исследования применения фторхинолонов в педиатрии, не позволяет подтвердить риск повреждения костно-суставной системы, в связи с чем обсуждается возможность назначения фторхинолонов детям по жизненным показаниям (тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий, в том числе тяжелые хронические процессы; инфекции при нейтропении).

Гериатрия. У пожилых увеличивается риск разрывов сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами.

Заболевания ЦНС. Хинолоны оказывают возбуждающее действие на ЦНС, поэтому их не рекомендуют назначать пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркинсонизмом.

Нарушения функции почек и печени. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.

Острая порфирия. Хинолоны не следует назначать пациентам с острой порфирией, так как в эксперименте на животных они оказывают порфириногенный эффект.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы алюминия, магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.

Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.

Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных средств, производных нитроимидазола и метилксантинов.

Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов.

Ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.

Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT на электрокардиограмме, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.

При одновременном назначении с глюкокортикоидами повышается риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых людей.

При назначении ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.

При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи со снижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.

Резистентность бактерий к ФХ пока невелика: одиночные мутации, вследствие которых бактерии становятся устойчивыми к ФХ, возникают нечасто (10^-9-10^-11); вторичная развивается очень медленно. Отмечается перекрестная резистентность бактерий ко всем фторхинолонам по типу хромосомной (связана с мутациями по генам, кодирующим ДНК-гиразу и топоизомеразу IV). При развитии резистентности в результате нарушения транспортных систем бактериальной клетки она может носить перекрестный характер с другими антимикробными препаратами (-лактамы, аминогликозиды и др.).

Информация для пациентов

Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды. Принимать не менее чем за 2 ч до или через 6 ч после приема антацидов и препаратов железа, цинка, висмута.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозы и принимать их через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

В период лечения соблюдать достаточный водный режим (1200-1500 мл/сут).

Не подвергаться прямому воздействию солнечных и ультрафиолетовых лучей.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. При появлении болей в сухожилиях следует обеспечить покой пораженному суставу и обратиться к врачу.