91

Смоленская государственная медицинская академия

Кафедра туберкулеза

ХИМИОТЕРАПИЯ И НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

Учебно-методическое пособие

Смоленск, 2004 г.

Рецензенты:

Заведующий кафедрой клинической фармакологии СГМА, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Страчунский Л.С.

Заведующий кафедрой фармакологии СГМА, доктор медицинских наук, профессор Новиков В.Е.

Гуденков М.А., Асмоловский А.В. Химиотерапия и нежелательные лекарственные реакции при лечении больных туберкулезом легких.

Учебно-методическое пособие. – С. – СГМА, 2004 – 90 с.

В учебно-методическом пособии изложены современные схемы и лекарственные препараты, используемые при проведении химиотерапии туберкулеза легких. Даны рекомендации по выявлению, регистрации, профилактике и методам устранения нежелательных реакций на противотуберкулезные препараты.

Учебно-методическое пособие предназначено для студентов медицинских

ВУЗов, интернов, ординаторов и аспирантов, врачей фтизиатров, пульмонологов.

© Смоленская государственная медицинская академия

Часть I. Химиотерапия туберкулеза

Глава 1. Основные принципы химиотерапии

Химиотерапия туберкулеза является этиотропным лечением с применением специфических противотуберкулезных препаратов (ПТП) и направлена на подавление развития и размножения микобактерий туберкулеза (бактериостатический эффект) или их уничтожение (бактерицидный эффект) в организме больного.

Основной задачей химиотерапии (ХТ) является не только прекращение бактериовыделения, но и полная ликвидация клинических проявлений болезни, стойкое заживление туберкулезных изменений в пораженном органе за счет развития репаративных процессов и максимальное восстановление нарушенных функций организма.

Основные принципы химиотерапии:

1. Раннее (своевременное) назначение оптимального режима химиотерапии и оптимальной дозы ПТП. Лечение высокоэффективно при выявлении ограниченных по протяженности (не более 2 сегментов) ранних формах заболевания и малоэффективно при распространенном и поздно выявляемом туберкулезном процессе. В этом случае возможно наиболее полное и стойкое излечение больного при наименьших материальных затратах.

2. Назначение комбинации ПТП с учетом группы больных. Группа больных туберкулезом определяется в зависимости от 3 критериев:

- эпидемическая опасность больного (микроскопическое исследование и посев мокроты или иного диагностического материала);

- сведения об истории заболевания (впервые установленный диагноз или ранее лечившийся больной);

- форма, распространенность, тяжесть туберкулезного процесса.

Лечение каждой группы больных осуществляется по принятому стандарту. Подразделение больных на группы и подгруппы облегчает планирование химиотерапии, обеспечивает единство подходов к ее проведению, облегчает контроль и учет результатов лечения.

Стандарты представляют собой схемы лечения определенных групп больных с учетом формы и фазы туберкулезного процесса. В пределах стандартов проводят индивидуализацию лечебной тактики с учетом особенностей динамики заболевания, лекарственной чувствительности возбудителя, фармакокинетики применяемых препаратов и их взаимодействия, переносимости препаратов и наличия фоновых и сопутствующих заболеваний. Такой принцип позволяет сочетать стандарт лечения болезни и индивидуальную тактику лечения больного.

Режимы ХТ соответственно группам больных изложены во 2-ой главе.

3. Лечение туберкулеза делится на 2 фазы – начальную, или интенсивную, при которой назначают не менее 4 препаратов в сутки в течение 2-3 месяцев (режим IV – 6 месяцев), и фазу продолжения лечения с применением 2-3 препаратов в сутки, к которым чувствительны МБТ.

Интенивная фаза лечения направлена на ликвидацию клинических проявлениий заболевания, подавление быстро размножающейся и активно метаболизирующей микобактериальной популяции, уменьшение ее количества и предотвращение развития вторичной резистентности, уменьшение инфильтративных и деструктивных изменений в органах. Длительность и эффективность интен­сивной фазы лечения должны основывать­ся на показателях прекращения бактериовыделения по мазку и посеву мокроты, выявленной лекарственной устойчивости и положительной клинико-рентгенологической динамики заболевания.

Фаза продолжения лечения - это воздействие на оставшуюся медлен­но размножающуюся и медленно метаболизирующую микобактериальную популя­цию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно, в виде персистирующих форм микобактерий. На этом этапе глав­ной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных про­цессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения, восстановление функциональных возможностей больного. Лечение необходимо проводить еще в течение длительного периода, чтобы обезвредить микобактерии, которые в силу своей низкой метаболической активности плохо поддаются уничтожению с помо­щью противотуберкулезных препаратов.

4. Длительность лечения. Режим антибактериального лечения туберкулеза, т.е. выбор оптимальной комбинации ПТП, их доз, путей введения, ритм применения и продолжительность, определяются с учетом:

• эпидемиологической опасности (заразности) больного при обнаружении МБТ в мокроте;

• распространенности и тяжести специфического процесса;

• лекарственной устойчивости МБТ;

• темпов нормализации клинических и функциональных нарушений;

• прекращения бактериовыделения (методом микроскопии мазка и посева мокроты на питательные среды);

• инволюции локальных изменений в легких (рассасывание инфильтрации и закрытие каверн).

В зависимости от вышеперечисленных факторов основной курс химиотерапии у различных категорий больных составляет от 6 до 18 месяцев. Раннее прекращение лечения приводит к обострению туберкулезного процесса за счет размножения оставшейся части бактериальной популяции.

5. Комбинированность. Химиотерапия больных туберкулезом должна проводиться комбинацией не менее 4-5 препаратов в интенсивной фазе лечения, а в фазе продолжения лечения не менее 2-3 ПТП. Комбинированная химиотерапия позволяет эффективно воздействовать на бактериальную популяцию, состоящую из чувствительных микобактерий и диких мутантов, резистентных к противотуберкулезным препаратам. При проведении правильной и адекватной комбинированной химиотерапии эти мутанты практического значения не имеют.

При подборе комбинации ПТП на разных этапах лечения следует учитывать различное влияние их на внутриклеточно и внеклеточно расположенные МБТ. При прогрессирующем и остро прогрессирующем туберкулезе (казеозная пневмония, инфильтративный, милиарный, диссеминированный и прогрессирующий фиброзно-кавернозный туберкулез) имеет место интенсивное размножение МБТ в организме больного, их выход в ткани пораженных органов, распространение гематогенным, лимфогенным и бронхогенным путями, что приводит к возникновению новых участков воспаления. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть микобактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами, вследствие интенсивного разрушения фагоцитов вновь оказывается расположенной внеклеточно. На активно размножающуюся микобактериальную популяцию выраженное антибактериальное действие оказывают практически все ПТП. Изониазид, рифампицин и пиразинамид составляют ядро комбинации при воздействии на чувствительные МБТ. По мере затухания туберкулезного процесса и уменьшения активно размножающейся бактериальной популяции в организме больного сохраняются МБТ, которые главным образом находятся внутриклеточно в фагоцитах в состоянии персистирования. Наибольшую активность в отношении фагоцитированных микобактерий проявляет пиразинамид. Изониазид, рифампицин, протионамид (этионамид), этамбутол, циклосерин и фторхинолоны обладают более или менее одинаковой активностью в отношении внутри- и внеклеточно расположенных микобактерий. Аминогликозиды и капреомицин оказывают значительно меньшее бактериостатическое действие на внутриклеточно расположенные МБТ.

6. Назначение препаратов с учетом лекарственной устойчивости (ЛУ). Наиболее высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладают изониазид и рифампицин, поэтому стратегия современной химиотерапии пациентов с впервые выявленным туберкулезом строится на использовании сочетания именно этих препаратов. Комбинирование изониазида и рифампицина с другими основными противотуберкулезными препаратами (пиразинамид, этамбутол и стрептомицин) является высокоэффективным в отношении микобактерий, чувствительных ко всем ПТП.

Намного сложнее стоит вопрос о проведении этиотропного лечения у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, когда наиболее важным и определяющим клиническим эффектом химиотерапии являются частота и характер лекарственной резистентности МБТ.

Основной фактор риска развития ле­карственной резистентности МБТ - это неэффективное предыдущее лечение, осо­бенно прерванное и незаконченное. В этом плане основная задача в предупреж­дении развития лекарственной устойчивости - правильное лечение впервые вы­явленных больных туберкулезом с при­менением современных научно обосно­ванных и доказательных режимов химио­терапии.

При изолированном применении какого-либо одного препарата, лекарственная резистентность МБТ обычно развивается уже через 2-3 месяца, и препарат утрачивает свое лечебное действие. Одновременное назначение не менее 4 ПТП позволяет завершить курс лечения до появления лекарственной резистентности микобактерий или же преодолеть начальную устойчивость их к одному или двум препаратам. При неадекватном лечении резистентность МБТ быстрее развивается к аминогликозидам, рифампицину, изониазиду и протионамиду (этионамиду), чем к этамбутолу, пиразинамиду, циклосерину.

По характеру лекарственной устойчивости микобактерии могут быть:

• монорезистентные к одному противотуберкулезному препарату;

• полирезистентные к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;

• множественно лекарственно резистентные как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;

• поливалентно лекарственно резистентные ко всем известным противотуберкулезным препаратам.

Для определения лекарственной резистентности используется несколько методов (прямое и непрямое определение ЛУ, автоматизированная система BACTEC, ПЦР). В отечественной фтизиатрии в настоящее время наиболее широко применяется непрямой метод определения ЛУ. При этом данные лекарственной резистентности МБТ получают не ранее, чем через 2-2,5 мес. при посеве биологического материала на питательные среды и пересеве выросших колоний на среды, содержащие различные концентрации ПТП.

После получения данных о ЛУ микобактерий к ПТП проводят коррекцию химиотерапии.

При лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза используются резервные противотуберкулезные препараты. Не следует назначать больным резервные препараты до получения сведений о лекарственной чувствительности МБТ. В режим химиотерапии никогда не следует добавлять один резервный препарат, только добавление двух резервных препаратов и более способно минимизировать риск дополнительного развития ЛУ микобактерий.

7. Непрерывность. Непрерывное лечение значительно снижает вероятность формирования резистентности МБТ, хронизации процесса и обострений заболевания. Химиопрепараты должны применяться регулярно. Целесообразен однократный прием всей суточной дозы противотуберкулезных препаратов. При соблюдении этого требования препараты по достижении пика их концентрации в крови и затем в тканях почти одновременно действуют на различные звенья метаболизма МБТ. При развитии нежелательных реакций на ПТП суточную дозу можно разделить на 2-3 приема, изменить путь его введения. Кроме ежедневного приема препараты можно вводить интермиттирующим методом 3 раза в неделю. Этот метод основан на эффекте последействия ряда препаратов, которые оказывают бактериостатическое действие на МБТ не только при наличии их высокой концентрации в сыворотке крови, но и после снижения их содержания в течение 2 дней и более. Для прерывистого применения пригодны почти все ПТП: рифампицин, изониазид, стрептомицин, канамицин, амикацин, этамбутол, пиразинамид.

8. Контролируемый прием ПТП. Не менее важной задачей, чем выбор режима химиотерапии, является обеспе­чение регулярного приема больными на­значенных доз препаратов в течение все­го периода лечения. Методы, обеспечива­ющие индивидуальный контроль регуляр­ности приема противотуберкулезных пре­паратов, тесно связаны с организацион­ными формами лечения в стационарных, санаторных и амбулаторных условиях, ког­да больной должен принимать назначен­ные лекарства только в присутствии ме­дицинского персонала. Данный подход в лечении больных туберкулезом является приоритетным для отечественной фтизи­атрии. Кроме того, регулярно исследуется содержание препаратов в моче (особенно при амбулаторном лечении).

9. Учет длительности химиотерапии по количеству принятых доз ПТП. Дозой химиотерапии называется прием комбинации противотуберкулезных препаратов в течение суток (4-5 средств в интенсивную фазу и 2-3 препарата в фазу продолжения лечения). Если в некоторые дни больной не принимал полную дозу химиотерапии, то длительность фазы лечения будет определять количество не календарных дней, а принятых доз химиопрепаратов.

10. Учет переносимости химиопрепаратов. Для этого необходимо проводить регулярный клинический и лабораторный мониторинг нежелательных реакций на ПТП и своевременную их коррекцию.