27. Вторичные (приобретенные) иммунодефициты: определение, этиология, классификация.

Все иммунодефициты делят на первичные, которые почти всегда детерминированы генетически, и вторичные, связанные с осложнениями инфекционных заболева­ний, нарушенным всасыванием, старением, побочными эффектами иммуносупрессии, облучением, химиотерапией рака и другими аутоиммунными болезнями.

Первичные иммунодефициты являются генетически детерминированными заболеваниями и поражают специфический иммунитет (гуморальный и клеточный) или неспецифические меха­низмы защиты хозяина, обусловленные комплементом и клетками (фагоцитами или естественными киллерами). Обычно первичные иммунодефициты проявляются у детей в возрастном интервале между 6 месяцами и 2 годами повышенной чув­ствительностью к рецидивирующим инфекционным заболеваниям.

Агаммаглобулинемия Брутона, связанная с Х-хромосомой, является одним из самых распространенных первичных иммунодефицитов и характеризуется отсутствием сывороточных иммуног­лобулинов. Это заболевание связано с Х-хромосомой и встречается у лиц муж­ского пола. Больные страдают рецидивирую­щими конъюнктивитом, фарингитом, бронхитом, пневмонией и кожными инфекциями.

Общий вариабельный иммунодефицит представляет собой гетеро­генную группу заболеваний. Общей особенностью всех пациентов является гипогаммаглобулинемия, обычно связанная с недостаточностью антител всех классов, но иногда только IgG. Клинически заболевание проявляется рецидивирующими инфек­циями.

Изолированный дефицит IgA характерен низкий уровень как сывороточного, так и секретор­ного IgA.Инфекции дыхательной, ЖК и мочеполовой системы.

Причина – дефект дифференцировки В-лимфоцитов, продуцирующих IgA.

Синдром Ди Джорджи (гипоплазия тимуса) — дефицит Т-лимфоцитов. У больных полностью отсутствует клеточный иммунный ответ, развива­ются тетания (отсутствие околощитовидных желез) и врожденные дефекты сердца и крупных сосудов.

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Возбудителем СПИДа является вирус иммуноде­фицита человека — ретровирус, относящийся к семейству лентивирусов. Этот вирус обладает рядом особенностей: длительным инку­бационным периодом, тропизмом к кроветворной и нервной системе, способностью вызывать иммуносупрессию и цитопатические эффекты. Различают две генетически разных формы ви­руса СПИДа — вирусы иммунодефицита человека 1 и 2 (HIV-1 и HIV-2). HIV-1 — наиболее распространенный тип.

Патогенез: Существуют две основных мишени для вируса СПИДа: иммунная система и центральная нервная система, патогенез СПИДа характеризуется развитием глубокой иммунодепрессии, что связано с выраженным уменьшением количества CD4+Т-клеток. Инфекция начинается со связывания гликопротеина оболочки вируса gp120 с молекулами CD4. Затем происходит слияние вируса с клеточной мембраной. Геном клетки подвергается обратной транскрипции, что приводит к обра­зованию провирусной ДНК.

В деля­щихся Т-лимфоцитах провирусная ДНК входит в ядро, а затем интегрируется в геном хозяина, приводя к гибели клетки.

Инфицирование моноцитов и макрофагов является исключи­тельно важным звеном патогенеза СПИДа. Как и Т-лимфоциты, большинство макрофагов, инфицированных вирусом иммунодефи­цита, образовано в тканях, а не в периферической крови. Несмотря на тот факт, что в макрофагах возможна репликация вируса, в отличие от CD4+Т-кле­ток, они резистентны к цитоплазматическому действию вируса.

Инфицирование макрофагов приводит к тому, что моноциты и макрофаги превращаются в настоящую фабрику по производству вирусов и резервуар для их хранения. Макрофаги спо­собны транспортировать вирус по всему телу, особенно в нервную систему. Важным резервуаром вируса являются также дендритные клетки в центрах размножения лимфа­тических узлов.

CD4+Т-клетки, макрофаги и дендритные клетки, а не клетки крови, являются главными резервуарами вируса. У больных СПИДом развиваются глубокие нарушения функци­онирования В-лимфоцитов. Так, у этих больных наблюдаются гипергаммаглобулинемия и циркулирующие иммунные комплексы, связанные с поликлональной активацией В-лимфоцитов.

Течение: складывается из трех фаз: ранней (острой) фазы; сред­ней (хронической) фазы; финальной (кризисной) фазы. В раннюю фазу развивается первоначальный ответ иммунокомпетентного че­ловека на вирус. Она характеризуется высоким уровнем образования вируса и распространенным обсеменением лимфоидной ткани. В этот период инфекция контролируется с помощью антивирусного иммунного ответа. Хроническая фаза представляет со­бой период относительного сдерживания вируса. Иммунная система интактна, наблюдается слабая репликация вируса, преиму­щественно в лимфоидной ткани. Эта фаза может продолжаться несколько лет. Финальная фаза характеризуется нарушением защит­ных механизмов хозяина и репликацией вируса. Сни­жается содержание CD4+Т-клеток. После неустойчивого периода появляются серьезные оппортунистические инфекции, вторичные опухоли, признаки неврологического заболевания.

27. Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Эпидемиология, пути передачи, этиология. Биология вируса иммунодефицита человека. Патогенез. Клинико-морфологическая характеристика. СПИД-ассоциированные заболевания: оппортунистические инфекции, опухоли. Осложнения. Причины смерти.

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Возбудителем СПИДа является вирус иммуноде­фицита человека — ретровирус, относящийся к семейству лентивирусов. Этот вирус обладает рядом особенностей: длительным инку­бационным периодом, тропизмом к кроветворной и нервной системе, способностью вызывать иммуносупрессию и цитопатические эффекты. Различают две генетически разных формы ви­руса СПИДа — вирусы иммунодефицита человека 1 и 2 (HIV-1 и HIV-2). HIV-1 — наиболее распространенный тип.

Патогенез: Существуют две основных мишени для вируса СПИДа: иммунная система и центральная нервная система, патогенез СПИДа характеризуется развитием глубокой иммунодепрессии, что связано с выраженным уменьшением количества CD4+Т-клеток. Инфекция начинается со связывания гликопротеина оболочки вируса gp120 с молекулами CD4. Затем происходит слияние вируса с клеточной мембраной. Геном клетки подвергается обратной транскрипции, что приводит к обра­зованию провирусной ДНК.

В деля­щихся Т-лимфоцитах провирусная ДНК входит в ядро, а затем интегрируется в геном хозяина, приводя к гибели клетки.

Инфицирование моноцитов и макрофагов является исключи­тельно важным звеном патогенеза СПИДа. Как и Т-лимфоциты, большинство макрофагов, инфицированных вирусом иммунодефи­цита, образовано в тканях, а не в периферической крови. Несмотря на тот факт, что в макрофагах возможна репликация вируса, в отличие от CD4+Т-кле­ток, они резистентны к цитоплазматическому действию вируса.

Инфицирование макрофагов приводит к тому, что моноциты и макрофаги превращаются в настоящую фабрику по производству вирусов и резервуар для их хранения. Макрофаги спо­собны транспортировать вирус по всему телу, особенно в нервную систему. Важным резервуаром вируса являются также дендритные клетки в центрах размножения лимфа­тических узлов.

CD4+Т-клетки, макрофаги и дендритные клетки, а не клетки крови, являются главными резервуарами вируса. У больных СПИДом развиваются глубокие нарушения функци­онирования В-лимфоцитов. Так, у этих больных наблюдаются гипергаммаглобулинемия и циркулирующие иммунные комплексы, связанные с поликлональной активацией В-лимфоцитов.

Течение: складывается из трех фаз: ранней (острой) фазы; сред­ней (хронической) фазы; финальной (кризисной) фазы. В раннюю фазу развивается первоначальный ответ иммунокомпетентного че­ловека на вирус. Она характеризуется высоким уровнем образования вируса и распространенным обсеменением лимфоидной ткани. В этот период инфекция контролируется с помощью антивирусного иммунного ответа. Хроническая фаза представляет со­бой период относительного сдерживания вируса. Иммунная система интактна, наблюдается слабая репликация вируса, преиму­щественно в лимфоидной ткани. Эта фаза может продолжаться несколько лет. Финальная фаза характеризуется нарушением защит­ных механизмов хозяина и репликацией вируса. Сни­жается содержание CD4+Т-клеток. После неустойчивого периода появляются серьезные оппортунистические инфекции, вторичные опухоли, признаки неврологического заболевания.

27. Амилоидоз: строение, физико-химические свойства, методы диагностики амилоидоза, теории этиологии и патогенеза, принципы классификации. Системный амилоидоз (первичный, вторичный): морфологическая характеристика, клинические проявления. Локализованный и эндокринный амилоидоз. Амилоид старения: морфологическая характеристика, клинические проявления.

Амилоидоз – группа заболеваний, характеризующихся появлением аномального фибриллярного белка и образованием в межуточной ткани и стенках сосудов сложного вещества – амилоида. Амилоид – белок, который откладывается между клетками в различных тканях и органах.

Его распоз­навание в клинике зависит от обнаружения в биоптатах. При светооптическом исследовании амилоид выглядит как аморфное, эозинофильное, гиалиноподобное межклеточное вещество.

Чтобы отличить амилоид от других депозитов (коллаген, фиб­рин), используют ряд гистохимических методов, например, окраску конго красным.

Физическая природа амилоида. При электронной ми­кроскопии амилоид состоит из неветвящихся фибрилл. В меньших количествах выявлен и второй компонент (Р-компонент), который имеет пентагональное строение.

Химическая природа амилоида. Около 95% амилоида состоит из фибриллярного белка, остальные 5% остаются на долю гликопротеинового Р-компонента. Выделяют два основных: амилоид из легких цепей (АL), который образуется плазматическими клетками и содержит легкие цепи иммуноглобули­на; связанный амилоид (АА) — уникальный неиммуноглобулиновый белок, синтезируемый печенью.

Классификация амилоидоза основана на химическом строении амилоида (АL, АА, АТТR) и клинических синдромах. Амилоидоз может быть системным (генерализованным) с пораже­нием нескольких систем органов или местным, когда депозиты обнаруживаются только в одном органе.

Системный (генерализованный) амилоидоз бывает первичным, если связан с дискразией иммуноцитов, или вторичным, когда воз­никает как осложнение хронического воспаления или деструктив­ных процессов в тканях. Врожденный (семейный) амилоидоз обра­зует отдельную гетерогенную группу.

Дискразия иммуноцитов с амилоидозом (первичный амилоидоз). Этот тип амилоидоза носит системный характер. АL-амилоид встречается в 75%. В основе заболевания лежит развитие дискразии плазматических клеток. Первичный амилоидоз встречается у больных с множественной миеломой.

Реактивный системный амилоидоз. Для этого вида амилоидоза характерно образование АА-амилоида. Вторичный амилоидоз встречается при туберкулезе, бронхоэктатической болезни, хрони­ческом остеомиелите.

Амилоидоз, связанный с гемодиализом, возникает у больных после длительного гемодиализа, проводимого в связи с почечной недоста­точностью, вследствие выпадения β2-микроглобулина. Обнаруживаются депозиты амилоида в синовии, суставах и сухожилиях.

Врожденный семейный амилоидоз редкое заболевание. Клинически это заболевание характеризуется при­ступами лихорадки, сопровождающимися воспалением серозных оболочек, включая брюшину, плевру и синовиальные оболочки.

Локализованный амилоидоз. Депозиты амилоида образу­ются в виде узелков только в одном органе. Опухолеподобные депозиты встречаются в легких, гортани, коже, мочевом пузыре, языке и около глаз.

Эндокринный амилоидоз. Микроскопические депозиты амилоида обнаруживаются в эндокринных опухолях (медуллярный рак, опухоли островков поджелудочной железы, феохромоцитома).

Амилоид старения: встречаются два вида амилоид­ных депозитов. Старческий сердечный амилоидоз характеризуется выпадением амилоида в сердце престарелых больных. Он встречается в двух формах: выпаде­ние транстиретина, вовлекающего желудочки, и выпадение атриального натрийуретического пептида, повреждающего предсердие. Депозиты амилоида одновременно обнаруживаются в легких, поджелудочной железе и селезенке.

27. Регенерация. Регенерация: определение, сущность и биологическое значение, виды, связь с воспалением, исходы. Репаративная регенерация. Компоненты процесса заживления. Грануляционная ткань, ангиогенез: стадии, морфологическая характеристика. Кинетика заживления ран. Морфогенез рубца, перестройка (ремоделирование) внеклеточного матрикса при рубцевании. Роль гуморальных и клеточных факторов в процессе репарации.

Регенерация — восстановление организмом тканей, клеток, внутриклеточных структур, утраченных или поврежденных либо в ре­зультате их физиологической гибели, либо вследствие патологического воздействия. Регенерация контролируется и регулируется различными системами организма. Это ряд гуморальных механизмов ре­гуляции, обеспечивающих регенерацию на внутриклеточном и кле­точном уровнях, на уровне ткани. В реализации этих механизмов уча­ствует большое количество цитокинов, факторов роста, таких как ФНО, ТФРβ, ФРФ, различные иинтерлейкины, выделяемые макро­фагами, тромбоцитами, фибробластами, другие молекулярные регу­ляторы. Большую роль играют регулирующие и стимулирующие вли­яния иммунной системы, с помощью лимфоцитов контролирующей "регенерационную информацию", обеспечивающую антигенное единство регенерирующих структур.

Регенерация протекает в организме непрерывно, обеспечивая восстановление на всех уровнях структур, погибших как в процессе жизнедеятельности, так и в результате болезней. В зави­симости от особенностей регенерирующих тканей и органов, свое­образия и сложности их функций регенерация в разных органах протекает неодинаково.

При гибели клеток пограничных тканей, таких как кожа, слизистые обо­лочки органов, а также кроветворной, лимфатической сис­тем, костей, костного мозга регенерация происходит в основном за счет вновь образующихся клеток. Клетки печени, почек, вегетативной нервной системы регенерируют как за счет образования но­вых клеток взамен погибших, так и в результате регенерации лишь внутриклеточных структур при сохранении клетки в целом.

Сердце и головной мозг реге­нерируют только за счет восстановления их внутриклеточных структур, и при этом сами клетки не перестают функционировать. В соответствии с этим восстановление всех элементов живой материи, гибнущих в процессе жизнедеятель­ности, называется физиологической регенерацией, а восстановление утраченного в результате патологических процессов носит название репаративной регенерации.

После повреждения может восстановиться ткань, идентичная утраченной, и такая регенерация называется реституцией. Если же на месте повреждения образуется соединительнотканный рубец, го­ворят о субституции. В патологии преобладает именно субституция, при этом образованию рубца предшествует возникновение и созре­вание грануляционной ткани. Развитие грануляционной ткани проходит определенные этапы, конечным из которых является образование соединительнотканного рубца.

Регенерация может быть и патологической, когда образуется ткань, не полностью соответствующая утраченной, и при этом функ­ция регенерирующей ткани не восстанавливается или извращается. Этот процесс чаще называют дисрегенерацией.

Восстановление утраченных тканей может идти очень медленно или совсем останавливается, и тогда имеет место гипорегенерация (например, при трофических язвах, пролеж­нях), иногда ткань регенерирует избыточно - гиперрегенерация (образование келлоидного рубца).

27. Процессы адаптации. Физиологическая и патологическая адаптация. Фазный характер течения процесса адаптации. Виды адаптационных изменений. Гиперплазия: определение, причины, механизмы, виды, стадии, клинико-морфологическая характеристика. Физиологическая и патологическая гиперплазия. Гипертрофия: определение, причины, механизмы, виды, клинико-морфологическая характеристика. Морфо-функциональные особенности гипертрофии миокарда. Атрофия: определение, причины, механизмы, виды, клинико-морфологическая характеристика. Бурая атрофия печени, миокарда, скелетных мышц. Метаплазия: определение, виды. Метаплазия в эпителиальных и мезенхимальных тканях: морфологическая характеристика, клиническое значение, роль в канцерогенезе.

В нормальных условиях клетки должны постоянно адаптироваться к изменениям, происходящим в их микроокружении. Эта физиологическая адаптация представляет собой ответ клеток на нормальную стимуляцию гормонами или эндогенными биохимическими субстанциями.

При патологических адаптациях могут быть использованы те же нормальные механизмы, но они направлены на обеспечение выживае­мости клетки в новом микроокружении и на защиту от повреждения. Адаптацию клеток можно рассматривать как некое промежуточ­ное состояние между нормальной клеткой вне стресса и клеткой, подверг­шейся какому-либо избыточному напряжению.

Типы адаптационных изменений клеток: Одна груп­па — это повышение или снижение регуляции специфических клеточных рецепторов, вовлеченных в метаболизм определенных компонентов клетки. Другие адаптационные изменения связаны с индукцией нового белкового синтеза клетками-мишенями.

Адаптационные изменения:

Гиперплазия — увеличение количества клеток в органе или ткани. Вследст­вие этого орган (ткань) может увеличиваться в объеме. Гипертрофия - увеличение объема клеток. При гипертрофии не происходит пролиферации клеток, в то время как гипер­плазия наблюдается лишь в том случае, если клеточная популяция способ­на к синтезу ДНК, обеспечивающему митоз. Гиперплазия бывает физиоло­гической и патологической.

Физиологическая гиперплазия подразделяется на гормональ­ную и компенсаторную. Гормональная гиперплазия хорошо иллюстрируется пролиферацией эпителиальных структур в молочной железе или матке во время беременности. Компенсаторная гиперплазия встречается в печени по­сле частичной гепатэктомии.

Патологическая гиперплазия. Большинство ее форм служит примерами избыточной гормональной стимуляции или результатов воз­действия факторов роста на клетки-мишени. Типичной иллюстрацией дисгормонального процесса служит железистая гиперплазия эндометрия.

Гипертрофия выражается, в увеличении объема клеток, что приводит к увеличению объема органа. Гипертрофированный орган не содержит каких-либо новых клеток, а имеет только более крупные прежние клетки. Увеличение их объема обусловлено не повышенным всасыванием жидкости, приводящим к набуханию или отеку, а более выраженным по сравнению с нормой синтезом структурных компонентов клеток.

Гипертрофия бывает физиологической и патологической, она развивает­ся при повышенном «функциональном» запросе или специфической гор­мональной стимуляции. Физиологическое увеличение матки во время бере­менности сопровождается и гипертрофией, и гиперплазией. Это физиологическая гипертрофия вследствие гормональной стимуляции.

Атрофия сопровождается утратой некоторых клеток или их структурных компонентов, из-за чего они уменьшаются в объеме. Причины атрофии: недостаточ­ная функциональная нагрузка, давление на ткань растущей опухолью, утрата иннервации, снижение уровня снабжения кро­вью, неадекватное питание, прекращение эндокринной стимуляции, ста­рение.

Метаплазия — патологический процесс, при котором одна вполне диффе­ренцированная ткань замещается другой вполне дифференцированной тканью в пределах одного гистиотипа — либо эпителиального, либо мезенхимального (нервным и мышечным тканям метаплазия не свойственна).

27. Опухоли. Определение, роль в патологии человека. Номенклатура и принципы классификации. Значение биопсии в онкологии. Доброкачественные и злокачественные опухоли: разновидности, сравнительная характеристика. Гистогенез (цитогенез) и дифференцировка опухоли. Основные свойства опухоли. Особенности строения, паренхима и строма опухоли. Виды роста опухоли: экспансивный, инфильтрирующий и аппозиционный; экзофитный и эндофитный. Эпителиальные опухоли: доброкачественные и злокачественные. Рак, его виды.

Опухоль – патологический процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции из роста и дифференцировки.

Номенклатура: в большинстве названий – суффикс «ома»: гепатома, липома, фиброма. Исключения: карцинома – злокачественная опухоль из эпителиальной ткани; саркома – злокачественная опухоль их неэпителиальной ткани.

Классификация:

Существует два типа опухолей в зависимости от степени их зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать:

Доброкачественные опухоли построены из зрелых дифференцированных клеток, обладают медленным экспансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на гра­нице с окружающей нормальной тканью (рост опухоли самой в себе), не рецидивируют после удаления и не дают метастазов.

Злокачественные опухоли построены из частично недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и тканевые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и метастазировать. Злока­чественные опухоли из эпителия называются раком или карциномой, из производных мезенхимальной ткани — саркомой.

Злокачественные опухоли – гистологическая градация: высоко-, умеренно- и низкодифференцированные.

Основные свойства опухолей. Основными свойст­вами опухолей являются: автономный рост, наличие атипизма, спо­собность к прогрессии и метастазированию.

Автономный рост опухоли характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны организма-опухоленосителя. Клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный меха­низм регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онкобелки-аналоги факторов роста, а также рецепторы или онкобелки-аналоги рецепторов факторов роста.

Атипизм опухоли: ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, изменяется соотношение между паренхимой и стромой (преобладание паренхимы); появляется полиморфизм клеток по форме, величине.

Строение опухоли. Опухоли построены из паренхимы и стромы. Паренхима опухоли — это собственно опухолевые клетки, образовав­шиеся в результате злокачественной трансформации клетки-пред­шественницы и ее клональной пролиферации.

Второй важный структурный компонент опухоли — это ее строма. Строма опухоли выполняет трофическую, модулирующую и опорную функции. Стромальные элементы опухоли представлены клетками и внекле­точным матриксом соединительной ткани, сосудами и нервными окончаниями. Внеклеточный матрикс опухолей представлен двумя структурными компонентами: базальными мембранами и интерстициальным соединительнотканным матриксом. В состав базальных мембран входят коллагены IV,VI и VII типов, гликопротеиды, протеогликаны.

Характер роста опухолей по отношению к окружающим тканям бывает экспансивным с формированием соединительнотканной капсу­лы и оттеснением прилежащих сохранных тканей, а также инфильтри­рующим и инвазивным с прорастание прилежащих тканей. В полых органах выделяют также два типа роста в зависимости от отношения опухоли к их просвету: экзофитный при росте опухоли в просвет и эндофитный при росте опухоли в стенку органа.

Классификация опухолей из эпителия: доброкачественные опухоли из эпителия (эпителиомы) и злокачественные (рак, карцинома); по гистогенезу: из покровного эпителия (плоского и переходного — папилломы и плоскоклеточный и переходноклеточный рак) и желе­зистого эпителия (аденомы, аденоматозные полипы и аденокарциномы).

Доброкачественные опухоли из покровного эпителия называются папилломами, из железистого эпителия — аденомами. Аденомы на слизистых могут обладать эндофитным рос­том и называются плоскими аденомами, напротив, при экзофитном росте формируются полипы (аденоматозные полипы).

Злокачественные опухоли из покровного эпителия — плоскоклеточный и переходноклеточный рак, из железистого — аденокарцинома.

По органоспецифичности опухоли из эпителия могут быть как органоспецифичными, так и органонеспецифичными.

Папилломы развиваются на коже, слизистых оболочках мочевого пузыря, пищевода, влагалища, реже в бронхиальном дереве. Поэтому папилломы относятся к органонеспецифическим опухолям. Макро­скопически папиллома имеет сосочковую поверхность. Для папиллом характерны сосочковые разрастания покровного эпителия, имеющие фиброваскулярный стержень. В папилломах обнаруживаются признаки тканевого атипизма в виде увеличения слоев эпителия в плоском эпителии, разрастаю­щемся в виде сосочков.

Аденомы — доброкачественные новообразования из железистого эпителия. Они развиваются в органах, паренхима которых представ­лена целиком эпителием (печень, почки, эндокринные органы), а также в трубчатых и полых органах, слизистая которых содержит железы. Среди аденом встречаются как органоспецифические, так и органонеспецифические опухоли. Макроскопически имеет вид пальцевидного выроста, полипа при экзофитном росте. При эндофитном росте называется плоской адено­мой. В зависимости от структур, которые строит железистый эпите­лий, выделяют следующие гистологические типы аденом: тубулярные (трубчатые структуры), трабекулярные (балочные структуры), альвеолярные, папиллярные (сосочковые), цистаденомы (кистозные). Аденома с развитой стромой называется фиброаденомой и встречается в некоторых органах (в молочной железе, яичниках).

Плоскоклеточный рак развивается в тех же органах и тканях, что и папилломы из клеток-предшественниц плоского эпителия, а так­же в очагах метаплазии. Наиболее часто плоскоклеточный рак возни­кает в коже, легких, гортани, пищеводе, шейке матки и влагалище, мочевом пузыре. Выделяют рак на месте и инвазивный плоскокле­точный рак. Метастазирует плоскоклеточный рак прежде всего лимфогенным путем, поэтому первые метастазы рака обнаружива­ются в регионарных лимфатических узлах. На поздних стадиях раз­виваются гематогенные метастазы.

Аденокарцинома — злокачественная органонеспецифическая опухоль из железистого эпителия, встречается в желудке, кишечни­ке, молочной железе, легких, матке и в других органах, где есть же­лезистый эпителий или возможна железистая метаплазия эпителия. По гистологическому строению выделяют следующие гистологические типы аденокарцином: тубулярные (трубчатые структуры), трабекулярные (балочные структуры), аль­веолярные, папиллярные (сосочковые), цистаденомы (кистозные). И уровню дифференцировки — высоко-, умеренно и низкодифференцированные опухоли.

В зависимости от характера роста, который определяется соот­ношением паренхимы и стромы, среди аденокарцином выделяют опухоли со слабо развитой стромой — медуллярный рак, солидный рак, а также опухоли с развитой стромой — скиррозный рак. Метастазирует аде­нокарцинома лимфогенным путем, поэтому первые метастазы рака обнаруживаются в регионарных лимфатических узлах. На поздних стадиях развиваются гематогенные метастазы.

27. Важнейшие клинико-патологические проявления опухолевого роста. Характеристика опухолевого процесса. Местное воздействие опухоли. Нарушение гомеостаза организма. Вторичные изменения в опухоли. Метастазы и системные неметастатические воздействия. Раковая кахексия, паранеопластические синдромы.

Местное действие опухоли: новообразования занимают пространства, отбирая их у здоровых тканей. При экспансивном росте, распространяющемся в стромальные пространства – сдавление извне близлежащих протоков, каналов. Если новообразование в трубчатом, полом органе – может выступать в просвет, сужение, закупорка. При инвазивном росте деструктивные последствия способствуют развитию функциональных нарушений, кровотечений.

Метастазирование — заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенными гено- и фенотипическими перестройками. Процесс метастазирования свя­зан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кровеносным сосудам, периневрально и имплантационно.

Процесс метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада, в соответствии с которой опухо­левая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечиваю­щих распространение в отдаленные органы.

Процесс метастазирования начинается с появления метастати­ческого субклона опухолевых клеток с измененной плазмолеммой, в результате чего происходит потеря межклеточных контактов и по­является способность к передвижению. Затем опухолевые клетки ми­грируют через внеклеточный матрикс, прикрепляясь интегриновыми рецепторами к ламинину, фибронектину и коллагеновым молекулам БМ сосуда, осуществляют ее протеолиз за счет вы­деления коллагеназ, катепсина, эластазы, гликозаминогидролазы, плазмина. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать БМ сосуда, прикрепляться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезивные свойства, отделяться как от опухолевого пласта, так и от эн­дотелия сосуда. На следующем этапе формируются опухолевые эмболы, которые могут состоять только из опухолевых клеток или же содержать также тромбоциты и лимфоциты. Фибриновое покры­тие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от элимина­ции иммунной системой и действия неспецифических факторов защиты. На заключительном этапе происходит взаимодействие опу­холевых клеток с эндотелием венул, прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.

Существуют разные пути метастазирования. Наиболее извест­ными являются гематогенный, лимфогенный, имплантационный и периневральный пути. Злокачественные опухоли мезенхимального происхождения метастазируют преимущественно гематогенным путем.

Системные неметастатические воздействия: раковая кахексия и паранеопластические синдромы (гиперкальциемия, эндокринопатия).

Паранеопластические синдро­мы — это синдромы, связанные с наличием опухоли в организме. При гормонально активных опухолях могут возникать различные эндокринопатии, как, например, синд­ром Иценко—Кушинга при аденомах передней доли гипофиза или нейроэндокринных опухолях легких; гиперкальцемия и остеопороз при аденомах околощитовидных желез и раке легкого. Опухоль, осо­бенно на стадии метастазирования, воздействуя на свертывающую и противосвертывающую систему крови, и сама продуцирует факто­ры, усиливающие коагуляцию крови, и способствует развитию раз­личных видов тромбопатий (мигрирующие тромбофлебиты).

27. Факторы риска опухолевого роста. Старение человека. Влияние географических зон, факторов окружающей среды. Наследственность: наследственные опухолевые синдромы, семейные формы неоплазии, синдромы нарушенной репарации ДНК. Предопухолевые (предраковые) состояния и изменения, их сущность, морфология.

Этиология и патогенез опухолей. Различные этиологические факторы, способные вызвать развитие опухолей, называются кан­церогенными факторами, или канцерогенами. Выделяют три ос­новных группы канцерогенных агентов: химические, физические (радиационные) и вирусные. 80—90% злокачествен­ных опухолей являются результатом неблагоприятного воздейст­вия окружающей среды. Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канцерогенеза. Среди причин развития опухолей человека и животных называются различные канцерогенные агенты. Основными теориями являются: химических канцерогенов, физических канцерогенов, вирусно-генетическая, инфекционная и полиэтиологическая.

Теория физических канцерогенов. К физическим канцерогенам отно­сятся три группы факторов: солнечная, космическая и ультрафиолето­вая радиация; ионизирующая радиация и радиоактивные вещества.

Теория химических канцерогенов. Канцерогенные агенты подразделяются на две большие группы: генотоксические и эпигенетические в зависимости от их способности взаимодействовать с ДНК. К генотоксическим канцерогенам относят­ся полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения. Эпигенетические канцерогены представлены хлорорганическими соединениями.

Инфекционная теория — вирусный и микробный канцерогенез. Ряд опухолей может развиться под дейст­вием особых вирусов, которые называются онкогенными вирусами.

Полиэтиологическая теория объединяет все другие теории.

Молекулярные основы канцерогенеза.

Генетические перестройки могут происходить под действием канцерогенных агентов как в соматической, так и в половой клетке.

При этом четыре класса генов являются мишенями канцерогенных агентов: протоонкогены — регуляторы пролиферации и дифференцировки клеток; гены — супрессоры опухолей (антионкогенов), ингибирующие пролиферацию клеток; гены, участвующие в гибе­ли клеток путем апоптоза; гены, отвечающие за процессы репара­ции ДНК.

Клеточные онкогены — промоторы опухолевого роста. Участки ДНК, гомологичные вирусным онкогенам в активном состоянии называются – клеточные онкогены. В неактивном – протоонкогены.

Протоонкогены — это нормальные гены клеток.

Активация протоонкогенов и превра­щение их в клеточные онкогены происходит при опухолевом росте. Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые называ­ются онкобелками.

Гены — супрессоры рака. В геноме клеток обнаруживаются гены, которые, напротив, тормозят пролиферацию клеток и обладают антионкогенным действием. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака.

Гены —регуляторы апоптоза. Апоптоз — генетически запрограм­мированная смерть клеток в живом организме происходит и при опухолевом росте.

Гены репарации ДНК. Гены, отвечающие за репарацию повреж­денной ДНК, являются основными факторами антибластомной защиты, работающими на уровне генома клетки.

Биомолекулярные маркеры опухолей. В случаях низкодифференцированных и недифференцированных злокачественных опухолей в диагностике используются совре­менные методы исследования, позволяющие диагностировать изменения на ультраструктурном и молекулярно-генетическом уровнях.

С этой целью используются различные молекулярно-биологические методы (полимеразно-цепная реакция, цитогенетический анализ, электронная микроскопия), позволяющие выявлять биомолекулярные маркеры опухолей.

Биомолекулярные маркеры опухолей — хромосомные, генные и эпигеномные перестройки в опухолевых клетках, позволяющие осуществ­лять диагностику опухолей, определять степень риска, а также про­гнозировать течение и исходы заболевания.

Можно выделить две группы биомолекулярных маркеров опухо­лей: маркеры клеточной дифференцировки (гисто- и цитогенетические маркеры); маркеры прогрессии опухоли (пролиферации, апоптоза, инвазивного роста и метастазирования).

Маркеры клеточной дифференцировки - поз­воляют оценить не только гисто- и цитогенез опухоли, но и уровень ее дифференцировки, а также функциональную активность опухолевых клеток.

Маркеры прогрессии опухоли. Маркеры клеточной пролиферации широко используются в современной онкологии для диагностики, прогнозирования и подбора терапии опухолей.

27. Канцерогенные агенты и их взаимодействие с клетками. Химический канцерогенез. Этапы, механизмы. Важнейшие группы химических канцерогенов. Радиационный канцерогенез. Вирусный канцерогенез. Механизмы, клинико-морфологические проявления.

Химический канцерогенез — сложный многоступенчатый процесс образования опухоли, происходящий под длительным воздействием химических веществ —канцерогенов, в основе которого лежит поражение генов и эпигенетические изменения.

Химические канцерогены ответственны за возникновение до 80-90 % всех злокачественных опухолей человека. Хотя процесс химического канцерогенеза часто разделяют на три стадии — инициацию, стимулирование и прогрессию — количество важных генетических изменений неизвестно.

Оказалось, что большинство «сильных» канцерогенов (например, ДМБА) обладают и инициирующими, и промоторными свойствами, а все промоторы, за редкими исключениями, проявляют канцерогенную активность, если их применять в высоких дозах и достаточно долго. Деление на инициаторы и промоторы в определенной степени соответствует делению канцерогенов на генотоксические и негенотоксические

Канцерогенной активностью обладают как неионизирующие излучения (солнечный ультрафиолет), так и ионизирующая радиация (рентгеновские лучи, γ-излучение, потоки заряженных частиц).

1. Солнечная радиация — основной естественный (природный) канцероген для всех многоклеточных обитателей суши. Именно поэтому наибольшая активностьферментов репарации ДНК зафиксирована в клетках эпидермиса. Солнечный ультрафиолет — ведущая причина развития злокачественных опухолей кожи любого гистогенеза, но прежде всего меланоцитарных, у лиц европеоидной и монголоидной рас. Альбинизм повышает риск развития злокачественных новообразований кожи. У негроидов рак кожи встречается значительно реже. Этот факт даёт основание считать меланин антиканцерогеном. Привычка загорать на солнце увеличивает онкологический риск в 4—5 раз. У жителей южных районов злокачественные опухоли кожи встречаются в 5—6 раз чаще, чем у жителей Севера. Риск развития меланомы кожи при переселении в более южные районы возрастает в 3 раза, при намеренном загорании — в 5 раз, при переезде на юг в возрасте до 10 лет — в 4 раза.

2. Роль ионизирующей радиации в этиологии злокачественных опухолей наиболее наглядно проявилась после атомных взрывов в японских городах Хиросима и Нагасаки в 1945 г., когда заболеваемость только лейкемиями возросла в 7 раз, и после аварии на Чернобыльской АЭС в 1986 г., способствовавшей заметному росту заболеваемости раком щитовидной железы, который был связан с инкорпорированием радиоактивных изотопов йода. В случае пренатального облучения максимальная частота лейкемий и со́лидных опухолей наблюдается в возрасте 4—5 лет, снижаясь до среднего в популяции уровня к 8—10 годам. При постнатальном облучении частота лейкемий достигает пика через 5—10 лет после воздействия ионизирующих лучей и через 15—25 лет возвращается к контрольному уровню. Постоянно наблюдаются опухоли, развившиеся через многие десятилетия после облучения. Латентный период для лейкемий — от 2 лет и выше, для со́лидных опухолей — в среднем 20—30 лет. Частота лейкемий, развивающихся в результате облучения позвоночника по поводу болезни Бехтерева тем выше, чем старше больные в момент облучения (для солидных опухолей установлены обратные закономерности).

Вирусный канцерогенез

Инфекционный канцерогенез предполагает участие микроорганизмов в трансформации нормальных клеток в опухолевые. У человека онкогенная активность установлена только для вирусов. У других живых организмов в развитии опухолей принимают участие не только инфекционные молекулы, но и клеточные инфекты. Так, у растений опухоли вызывают бактерии рода Agrobacter, обитающие как сапрофиты и в кишечнике человека. Пероральное заражение мышей Citrobacter freundiiвызывает резкое усиление пролиферации клеток покровного эпителия толстой кишки и значительно повышает частоту индуцированных опухолей в этом органе. У человека бактерии рода Helicobacter (этиологический фактор хронического гастрита типа В) значительно увеличивают риск развития MALT-лимфомы желудка, однако прямого участия в малигнизации лимфоидных клеток они не принимают.

Предположения о вирусной природе рака были сделаны ещё в конце XIX — начале XX века. Первое экспериментальное подтверждение вирусного канцерогенеза получил американский патолог Френсис Пэйтон Ра́ус (1879—1971). В 1910 г. он вызвал веретеноклеточную саркому у кур путём пересадки здоровым особям не злокачественных клеток, а фильтрата из них, пропущенного через бактериальные фильтры (свечи Шамберлена). В 1911 г. Раус опубликовал результаты своих работ. Однако только через 55 лет его взгляды были признаны мировой наукой и в 1966 г. он получил Нобелевскую премию. Веретеноклеточная саркома кур была названа его именем (саркома Рауса). Активно поддерживали вирусную теорию канцерогенеза коллега Рауса американский вирусолог Ричард Эдвин Шо́уп (описавшийвирусную папиллому кроликов, названную впоследствии его именем — папиллома Шоупа) и советский вирусолог Лев Александрович Зи́льбер. Вирусные опухоли широко распространены среди животных. У человека пока доказана роль лишь шести вирусов в этиологии злокачественных новообразований.

Онкогенные вирусы человека:

I. ДНК-онкогенные вирусы

Вирус простого герпеса 2 типа (HHV-2)

Вирус простого герпеса 8 типа (HHV-8)

Вирус Эпштейна—Барр

Вирус папилломы человека.

II. РНК-онкогенные вирусы (онкорнавирусы)

НТLV-1

НТLV-2.

Онкогенные свойства других вирусов на клетки человеческого организма не доказаны. Вирусы гепатита В и С непосредственно не вызывают трансформацию нормальных клеток в опухолевые. Рак печени при этом возникает на фоне обусловленного этими вирусами цирроза («рак в рубце»). ВИЧ также способствует развитию опухолей опосредованно, вызывая тяжёлую недостаточность иммунитета и системы антибластомной резистентности.

Вирусы простого герпеса

Симплексвирус 2 типа является возбудителем рака шейки матки и рака полового члена. Предполагается его участие в развитии рака предстательной железы. Ещё в 1842 г. итальянский врач Ригони-Стерн, изучая частоту рака шейки матки у проституток и монахинь, установил, что у монахинь рак шейки матки встречается крайне редко, тогда как у проституток эта форма рака встречалась часто. Отсюда был сделан закономерный вывод — возбудитель рака шейки матки передается половым путём.

Дальнейшее изучение этой проблемы привело к интересным и несколько неожиданным результатам. Оказалось, что вирусы герпеса поражают эпителий головки полового члена и внутренней поверхности крайней плоти. Вирусы персистируют в этих клетках, не вызывая, как правило, клинически выраженного процесса (баланита или баланопостита) и накапливаются в секрете препуциальных желёз (желёз крайней плоти мужского полового члена — желёз Тайсона) — смегме, покрывающей головку полового члена. В состав смегмы входит не только секрет желёз Тайсона, но и десквамированные клетки эпителия, в том числе и инфицированные. При надлежащем гигиеническом уходе за кожей головки эти вирусы не вызывают каких-либо патологических процессов. Однако наличие вирусов герпеса в смегме делает ее канцерогенной, прежде всего для эпителия вагинальной порции шейки матки, куда смегма попадает при половом акте. Установлено, что чем раньше женщина начинает половую жизнь и чем чаще она меняет партнёров, тем выше риск развития рака шейки матки.

Длительное воздействие смегмы на головку полового члена, что происходит при несоблюдении гигиены или при фимозе, может привести к развитию рака полового члена. Наиболее высокие уровни заболеваемости раком этой локализации отмечены в Южном Китае и Вьетнаме, где рак полового члена является одной из наиболее частых злокачественных опухолей. Наоборот, это заболевание практически неизвестно в мусульманских странах и в Израиле, что связано с широким распространением в этих странах обряда обрезания. Заболеваемость раком шейки матки в этих странах также крайне низкая.

Фимоз, затрудняющий гигиену полового члена и сопровождающийся накоплением смегмы в препуциальном мешке, способствует развитию рака. Так, 40 % больных раком полового члена — это больные с фимозом.

Вирус герпеса человека 8 типа вызывает злокачественные опухоли только на фоне тяжёлого иммунодефицита. Наиболее часто этот вирус обусловливает развитиесаркомы Капоши.

Вирус Эпштейна—Барр

Вирус Эпштейна—Барр из семейства Herpesviridae вызывает aфpиканскую лимфому Беркитта (описана английским хирургом Денисом Парсонсом Беркиттом) инедифференцированную назофарингеальную карциному, распространённую в Юго-Восточной Азии. Получены весомые аргументы в пользу возможной этиологической роли вируса Эпштейна—Барр для лимфомы Ходжкина. При этом доказана этиологическая роль вируса Эпштейна—Барр в возникновении одного (правда, крайне редкого) варианта болезни — парагранулёмы Ходжкина. Имеются данные о возможной роли вируса Эпштейна—Барр в развитии других злокачественных лимфом (прежде всего, лимфом головного мозга) у больных с трансплантированными почками, получавшими длительное время иммунодепрессанты.

Вирус папилломы человека

Вирус папилломы человека из семейства Papovaviridae — возбудитель доброкачественных вирусных бородавок на коже и слизистой оболочке полости рта. Значительная часть случаев рака шейки матки связана с воздействием на эпителий слизистой оболочки этого вируса. Вирус папилломы человека 5 типа вызывает такое редкое заболевание кожи как верруциформную эпидермодисплазию Левандовского—Лютца, которая является облигатным предраком кожи.

Онкорнавирусы

Онкорнавирусы человека относятся к семейству Retroviridae, они вызывают некоторые опухолевые заболевания кроветворной ткани (гемобластозы). Эти вирусы были открыты в 1980 г. американским вирусологом Робертом Галло и названы человеческими Т-лимфоцитарными вирусами (НТLV). Различают два основных типа этих вирусов: НТLV-1 и НТLV-2.

НТLV-1 (АТLV) вызывает Т-клеточную лимфому и Т-клеточную лейкемию взрослых, распространенные в тропических странах. Наиболее высокая заболеваемость отмечена у местных жителей на японских островах Киуси и Сихоку и у негроидов в странах Карибского бассейна. Спорадически эта опухоль встречается по всему миру. Заболевание возникает обычно у лиц старше 50 лет, протекает тяжело и быстро приводит к летальному исходу. В эндемических очагах 20 % населения, в основном родственники больных, являются носителями этого вируса. Вирус передаётся тремя путями: половым (причём, от мужчины к женщине, но не наоборот), при переливании инфицированной крови и использовании загрязнённого инструментария для парентеральных манипуляций, а также трансплацентарным путём от матери плоду. Заболевает один из 2000 инфицированных.

НТLV-2 является возбудителем волосовидноклеточной лейкемии, распространённой повсеместно и названной так потому, что на поверхности опухолевых клеток образуются тонкие волосовидные выросты цитоплазмы.

27. Молекулярные основы канцерогенеза. Этиология и патогенез опухолей. Клеточные онкогены, белковые продукты онкогенов. Протоонкогены: номенклатура, характеристика, определение в опухолях человека. Роль в онкогенезе факторов роста, рецепторов факторов роста, ядерных регуляторных белков, белков, участвующих в трансдукции сигналов. Механизмы активации онкогенов. Точковые мутации. Транслокации хромосом. Амплификация генов. Гены – супрессоры рака. Гены – регуляторы апоптоза.

Молекулярные основы канцерогенеза. Онкогены  Как причина смерти населения рак занимает второе место после сердечнососудистых болезней. Существует более 100 видов рака, хотя пять из них: рак легкого, молочной железы, толстой кишки, предстательной железы и матки – составляют более 50% от всех впервые диагностируемых случаев.  В зависимости от способности к распространению опухоли делят на доброкачественные, или локальные, не обладающие способностью прорастать в соседние ткани, и злокачественные, способные к инвазии и метастазированию в другие органы.  Канцерогенез – комплексный многоступенчатый процесс, включающий изменения не менее чем в 10 генетических факторах, каждый из которых является скоростьлимитарующим. В организме носителя каждая стадия процесса представляет собой физиологический барьер, который должен быть преодолен клеткой, прогрессирующей в сторону малигнизации (злокачественная трансформация). Существование множественности барьеров указывает на то, что малигнизация – явление редкое.  В организме человека 1015 клеток. В течение жизни происходит их обновление в объеме, равном 10 объемам человеческого тела. Из этого становится понятным, что только тонкая сбалансированность процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза позволяет поддерживать нормальное развитие и функционирование всех органов и тканей. Пролиферация обеспечивает воспроизведение клеток, дифференцировка – приобретение ими индивидуальных черт и способности к специализированным видам деятельности, а апоптоз – разрушение старых и поврежденных клеток.  Рак представляет собой совокупность генных болезней, характеризующихся неконтролируемой клеточной пролиферацией.  В настоящее время доказано, что нарушения, ответственные за развитие опухолей, происходят на уровне ДНК. За исключением вирусиндуцированных, которые у людей достаточно редки.  Трансформация клеток в раковые является результатом структурных изменений в специфических генах, кодирующих белки, принимающие участие в регуляции роста, деления и гибели клеток. 

Генные, или точковые, мутации связаны с изменением состава или последовательности нуклеотидов в пределах участка ДНК - гена. Нуклеотид внутри гена может быть заменен на другой или потерян, может быть вставлен лишний нуклеотид и т.д. Генные мутации могут привести к тому, что мутантный ген либо перестанет работать и тогда не образуются соответствующие и-РНК и белок, либо синтезируется белок с измененными свойствами, что приводит к изменению фенотипических признаков особи. Вследствие генных мутаций образуются новые аллели, что имеет большое эволюционное значение.

Ген-супрессор опухолей (антионкоген, опухолевый супрессор) — ген, продукт которого обеспечивает профилактику опухолевой трансформации клеток^[1].Белковые продукты генов-супрессоров называют белками-супрессорами или антионкобелками. Кроме того, антионкогены могут кодировать и микроРНК^[2]. Гены-супрессоры обычно обнаруживаются при инактивирующих мутациях, которые фенотипически проявляются в формировании опухолей. Функционально гены-супрессоры противоположны онкогенам и часто негативно регулируют деление и рост клеток, а также уход от апоптоза. Наиболее известными белками-супрессорами являются p53, RB и PTEN.

27. Молекулярные основы многоступенчатого канцерогенеза. Стадии канцерогенеза. Изменения кариотипа в опухолях (транслокации, делеции, амплификации генов, укорочение теломер, изменение плоидности ДНК).

Различают три основных стадии канцерогенеза: 1) трансплантация (инициация),  2) продвижение; 3) прогрессия.  Активацией протоонкогенов заканчивается первая стадия (инициация). Главным свойством, которое получает клетка при переходе с протоонкогенов в онкоген является иммортализация, т. е. потенциальная способность к безграничному делению, к бессмертию. Клетка с активным онкогеном может годами находиться в латентном состоянии, ничем себя не проявляя. Необходимы дополнительные воздействия на иммортализовану клетку, которые бы вывели из латентного состояния и дали толчок к безудержному делению.  Такими провоцирующими факторами могут быть дополнительные влияния различных канцерогенов или ацентив, которые не являются канцерогенами, но способны вывести иммортализовану клетку из латентного состояния. Эти факторы называются промотор, а стадия - промоушеном. В случае рака молочной или предстательной железы ключевую роль при продвижении играют гормоны, при отсутствии которых рак не развивается. Эта стадия является еще обратной.  Третья стадия - прогрессия, которая характеризуется стойкими необратимыми качественными изменениями опухоли в сторону малигнизации продолжающейся вплоть до смерти организма. Например, из гормонозависимой опухоль стала негоромонозависимой, медикаментозно чувствительной - медикаментозно нечувствительной. При этом возникает разрушение опухолевыми клетками базальной мембраны, васкуляризация опухоли, образование стромы, метастазирование.  Особенности опухолей.

27. Биология опухолевого роста. Морфогенез опухолей. Кинетика роста опухолевых клеток. Опухолевый ангиогенез. Прогрессия и гетерогенность опухолей. Особенности клеточной популяции в опухолевом фокусе. Механизмы инвазивного роста. Метастазирование: виды, закономерности, механизмы. Метастатический каскад. Стадии распространения по TNM.

Опухоль – патологический процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции из роста и дифференцировки.

Номенклатура: в большинстве названий – суффикс «ома»: гепатома, липома, фиброма. Исключения: карцинома – злокачественная опухоль из эпителиальной ткани; саркома – злокачественная опухоль их неэпителиальной ткани.

Классификация:

Существует два типа опухолей в зависимости от степени их зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать:

Доброкачественные опухоли построены из зрелых дифференцированных клеток, обладают медленным экспансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на гра­нице с окружающей нормальной тканью (рост опухоли самой в себе), не рецидивируют после удаления и не дают метастазов.

Злокачественные опухоли построены из частично недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и тканевые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и метастазировать. Злока­чественные опухоли из эпителия называются раком или карциномой, из производных мезенхимальной ткани — саркомой.

Злокачественные опухоли – гистологическая градация: высоко-, умеренно- и низкодифференцированные.

Основные свойства опухолей. Основными свойст­вами опухолей являются: автономный рост, наличие атипизма, спо­собность к прогрессии и метастазированию.

Автономный рост опухоли характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны организма-опухоленосителя. Клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный меха­низм регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама продуцирует факторы роста или онкобелки-аналоги факторов роста, а также рецепторы или онкобелки-аналоги рецепторов факторов роста.

Атипизм опухоли: ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, изменяется соотношение между паренхимой и стромой (преобладание паренхимы); появляется полиморфизм клеток по форме, величине.

Строение опухоли. Опухоли построены из паренхимы и стромы. Паренхима опухоли — это собственно опухолевые клетки, образовав­шиеся в результате злокачественной трансформации клетки-пред­шественницы и ее клональной пролиферации.

Второй важный структурный компонент опухоли — это ее строма. Строма опухоли выполняет трофическую, модулирующую и опорную функции. Стромальные элементы опухоли представлены клетками и внекле­точным матриксом соединительной ткани, сосудами и нервными окончаниями. Внеклеточный матрикс опухолей представлен двумя структурными компонентами: базальными мембранами и интерстициальным соединительнотканным матриксом. В состав базальных мембран входят коллагены IV,VI и VII типов, гликопротеиды, протеогликаны.

Характер роста опухолей по отношению к окружающим тканям бывает экспансивным с формированием соединительнотканной капсу­лы и оттеснением прилежащих сохранных тканей, а также инфильтри­рующим и инвазивным с прорастание прилежащих тканей. В полых органах выделяют также два типа роста в зависимости от отношения опухоли к их просвету: экзофитный при росте опухоли в просвет и эндофитный при росте опухоли в стенку органа.

Инвазия: Стадия неинвазивной опухоли. Прогрессирование дисплазии (изменения в паренхиматозных и стромальных элементах) связывают с дополнительными воздействиями, ведущими к последующим генетическим перестройкам и злокачест­венной трансформации. В результате возникает малигнизированная клетка, которая делится, формируя клон из подобных клеток, питаясь за счет диффузии питательных веществ из тканевой жидкости прилежащих нормальных тканей и не прорастая в них. На этой стадии опухолевый узел еще не имеет своих сосудов. В случае рака стадия роста опухоли "самой в себе" без разруше­ния базальной мембраны и без образования стромы и сосудов назы­вается стадией рака на месте. Длительность течения данной стадии может достигать 10 лет и более.

Стадия инвазивной опухоли характеризуется инфильт­рирующим ростом. В опухоли появляется развитая сосудистая сеть, строма, выраженная в различной степени, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют за счет прорастания в нее опухо­левых клеток. Инвазия опухоли протекает в четыре фазы и обеспечивается определенными перестройками: потерей межклеточных контактов, прикреплением к компонентам внеклеточного матрикса, деградацией внеклеточного матрикса, миграцией опухолевой клетки.

Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением кон­тактов между клетками. На клеточной поверх­ности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к по­вышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепле­ние клетки к компонентам внеклеточного матрикса — ламинину, фибронектину, коллагенам.

Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обес­печивают деградацию внеклеточного матрикса, освобождая путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется снова.

Метастазирование — заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенными гено- и фенотипическими перестройками. Процесс метастазирования свя­зан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кровеносным сосудам, периневрально и имплантационно.

Процесс метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада, в соответствии с которой опухо­левая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечиваю­щих распространение в отдаленные органы. В процессе метастази­рования опухолевая клетка должна обладать определенными качествами, позволяющими ей: проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов.

Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа:

1) формирование метастатического опухолевого субклона;

2) инвазия в просвет сосуда,

3) циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке),

4) оседание на новом месте с формирова­нием вторичной опухоли.

Процесс метастазирования начинается с появления метастати­ческого субклона опухолевых клеток с измененной плазмолеммой, в результате чего происходит потеря межклеточных контактов и по­является способность к передвижению. Затем опухолевые клетки ми­грируют через внеклеточный матрикс, прикрепляясь рецепторами к ламинину, фибронектину и коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осуществляют ее протеолиз за счет вы­деления коллагеназ, эластазы, плазмина. Инвазируют БМ сосуда, прикрепляясь к его эндотелию, затем отделяются от эн­дотелия сосуда. Формируются опухолевые эмболы, которые могут состоять только из опухолевых клеток, содержать также тромбоциты и лимфоциты. На заключительном этапе происходит взаимодействие опу­холевых клеток с эндотелием венул, прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.

Существуют разные пути метастазирования. Наиболее извест­ными являются гематогенный, лимфогенный, имплантационный и периневральный пути. Злокачественные опухоли мезенхимального происхождения метастазируют преимущественно гематогенным путем. При злокачественных опухолях из эпителия первыми развиваются лимфогенные метастазы.

27. Противоопухолевый иммунитет. Антигены опухолей. Иммунный надзор. Противоопухолевые эффекторные механизмы (антиканцерогенные, антибластомные, антицеллюлярные). Иммунотерапия и генная терапия опухолей.

Противоопухолевый иммунитет. 

Механизмы специфического противоопухолевого иммунитета 

Очень опасным врагом иммунной системы являются раковые клетки. Рак начинается с мутации ДНК одной или нескольких клеток, что приводит к их бесконтрольному делению. В нормальных клетках процесс деления жестко контролируется на всех уровнях. Поэтому для возникновения злокачественной опухоли обычно нужна не одна, а целая серия мутаций. Сначала опухоли растут очень медленно. Это значит, что перед иммунной системой стоит задача узнать буквально несколько десятков поврежденных клеток среди триллионов нор­мальных. Это то же самое, что определить террориста еще до того, как он начнет подготовку к террористическому акту. Тем не менее, ученые считают, что иммунная система справляется с этой задачей успешно и регулярно. Просто поразительной способностью опознавать и убивать раковые клетки обладают макрофаги и клетки-киллеры. 

В начале 60-х годов известный австралийский учёный М.Бернет выдвинул концепцию иммунологического надзора, по которой иммунная система конкретного индивидуума срабатывает всегда, когда сталкивается с признаками генетически чужеродной информации. Иначе, иммунитет призван не только осуществлять антиинфекционную защиту, но главным образом обеспечивать генетическую целостность соматических клеток организма в течение его индивидуальной жизни. Среди прочих факторов, с которыми имеет дело иммунологический надзор, особое место занимает злокачественно перерождённые клетки.

Т-клетки. Среди всех иммунологических факторов, принимающих участие в защите организма от неоплазм (опухолей), главная роль принадлежит клеточной форме защиты. Наиболее активными клетками в разрушении опухоли являются CD8 Т-клетки, Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) или Т-киллеры и Т-хелперы. Если ЦТЛ выполняют прямую киллерскую функцию, то Т-хелперы способствуют её успешной реализации через секрецию цитокинов (интерферон-g, стимулирующий макрофаги и увеличивающий активность НК-клеток).

Активность ЦТЛ проявляется в результате распознавания комплекса – пептид опухолевого антигена+молекула 1 класса МНС (Главного комплекса гистологической совместимости). Механизм действия ЦТЛ на опухолевую клетку следующий: в т.н. «тёмных органеллах» внутри Т-киллера содержится белок–полимер перфорин, который в момент контакта ЦТЛ с клеткой–мишенью выбрасывается на поверхность оболочки клетки мишени, полимеризуется в присутствии ионов Са+, образуя поры-т.н. «перфориновые дыры». В результате, вода и соли через эти поры проходят легко, а белки задерживаются, осмотическое давление снаружи и внутри выравнивается и клетка гибнет.

В-клетки. Участие В-клеток в противоопухолевом иммунитете может проявлятся несколькими способами:

- разрушение опухолевых клеток антителами, фиксирующими комплемент;

- накопление НК-клеток, имеющих на своей поверхности цитофильные антитела;

Натуральные киллеры. Другим типом клеток, осуществляющих иммунологический надзор и участвующих в уничтожении трансформированных клеток, являются НК. Они относятся к лимфоидным клеткам, но при этом лишены маркеров Т- и В-лимфоцитов. Набор клеток, подвергающихся литическому действию НК, достаточно широк. Это — ряд вирусинфицированных и опухолевых клеток, клеток, на поверхности которых представлены цитофильные антитела, эмбриональные клетки. Несмотря на то что НК морфологически напоминают лимфоциты или лимфобласты, их гистогенетическая связь с Т- или В-лимфоцитами не установлена. Вероятно, НК относятся к самостоятельной линии дифференцировки, хотя на самых ранних этапах развития у них имеется общий с лимфоцитами предшественник. В отличие от лимфоцитов, НК не имеют антигенраспознающих рецепторов, не увеличиваются количественно после взаимодействия с чужеродным (например, вирусным) антигеном и не способны к формированию иммунологической памяти. При этом их активность повышается под влиянием цитокинов Т-клеток и в первую очередь интерлейкина-γ.

Макрофаги. В исследованиях установлено, что макрофаги, активированные цитокинами Т-клеток, оказывают определенное противоопухолевое действие. Оно может быть связано как с явлением прямого фагоцитоза опухолевых клеток, так и с процессом, опосредованным Фактором Некроза Опухоли.

27. Опухоли почек. Классификация. Доброкачественные опухоли: классификация, клинико-морфологическая характеристика, прогноз. Злокачественные опухоли (почечноклеточная карцинома, уротелиальные карциномы). Классификация, эпидемиология, предрасполагающие факторы, клинико-морфологическая характеристика, особенности метастазирования, прогноз. Опухоль Вильмса. Классификация, характерные генетические нарушения, морфологическая характеристика, клинические проявления (синдромы), прогноз.

В почках встречаются как доброкачественные, так и злокачественные опухоли. Доброкачественные опухоли чаще всего обнаруживают случайно на вскрытии, они редко имеют клиническое значение. Злокачественные опухоли, напротив, играют очень важную роль. Наибольшее значение имеют почечно-клеточная карцинома, опухоль Вильмса, характерная для детского возраста, а также уротелиальные опухоли чашечек и лоханок. Доброкачественные опухоли. Кортикальная аденом а. Мелкие аденомы, образующиеся из эпителия почечных канальцев, встречаются в 7—22 % патологоанатомических исследований. Кортикальные аденомы имеют обычно менее 2 см в диаметре. Они определяются в корковом веществе в виде ограниченных, бледных и инкапсулированных узелков желто-серого цвета. Микроскопически эти опухоли состоят из сложных, ветвящихся, сосочковых структур с многочисленными выростами, выступающими в пространство кист. Клетки могут формировать канальцы, железы, тяжи и совершенно недифференцированные массы клеток. Последние во всех случаях лишены признаков атипии. Клетки имеют кубическую или полигональную форму, мелкие расположенные в центре ядра правильной формы, а также цитоплазму, которая может быть заполнена липидными вакуолями. По гистологическим критериям эти опухоли часто не отличаются от почечно-клеточной аденокарциномы. Размеры аденомы используют как диагностический критерий. Опухоли больше 3 см в диаметре склонны к метастазированию, а меньше 3 см — метастазируют редко. Эти данные полезны еще и потому, что аденокарциномы почек могут образовываться из аденом. Кроме того, хотя большинство аденом почек является случайной находкой при патологоанатомических исследованиях, некоторые из них (2—3 см в диаметре) можно обнаружить в клинике при рентгеновском исследовании или хирургическом вмешательстве. Тактика лечения таких аденом такая же, как при раннем раке. Фиброма почки или гамартома (опухоль из интерстициальных клеток мозгового вещества). Обычно при патологоанатомическом исследовании эта опухоль представлена мелкими, чаще менее 1 см в диаметре, очагами плотной бело-серой ткани, расположенными в пирамидах почек. При микроскопическом исследовании видно, что новообразование состоит из фибробластоподобных клеток и коллагеновых волокон. Электронно-микроскопическое исследование опухолевых элементов выявляет особенности почечных интерстициальных клеток. Фиброма почки не имеет склонности к озлокачествлению. Ангиомиолипома. Это доброкачественная опухоль из сосудов, гладких мышц и жира. Ангиомиолипомы встречаются у 25—50 % больных туберозным склерозом. Заболевание характеризуется повреждением коры головного мозга, что приводит к эпилепсии, умственной деградации, а также к различным повреждениям кожи. Онкоцитома. Эта эпителиальная опухоль состоит из крупных эозинофильных клеток, обладающих мелкими округлыми ядрами. При электронно-микроскопическом исследовании клетки содержат многочисленные крупные митохондрии. Макроскопически опухоль рыжевато-коричневого цвета, относительно гомогенная, обычно хорошо инкапсулирована. Однако онкоцитомы могут достигать и крупных размеров (диаметр до 12 см). Злокачественные опухоли. Почечно-клеточная карцинома (гипернефрома, гипернефроидный рак, аденокарцинома почки). Почечно-клеточные аденокарциномы составляют 1—3 % всех случаев висцерального рака у взрослых. Чаще они встречаются у больных пожилого возраста, обычно на 6—7-м десятилетии жизни, причем мужчины болеют в 3 раза чаще женщин. Из-за желтого цвета и преобладания клеток, напоминающих светлые клетки коркового вещества надпочечников, эти опухоли называют также гипернефромами. В настоящее время известно, что почечно-клеточный рак происходит из эпителия канальцев, его относят к аденокарциномам. Показано, что аденокарцинома почек чаще всего встречается у больных, злоупотребляющих курением сигарет, трубок и сигар. Важную роль играют генетические факторы. Приблизительно у 60 % больных с синдромом Гиппеля—Линдау (Е. von Hippel, A. Lindau) развиваются гемангиобластомы центральной нервной системы или сетчатки. Кроме того, у таких лиц возникают двусторонние, часто множественные почечно-клеточные карциномы. Последние исследования свидетельствуют об участии в канцерогенезе гена синдрома Гиппеля—Линдау или гена, связанного с синдромом Гиппеля—Линдау и расположенного на хромосоме 3. Макроскопически опухоли имеют характерный вид. Они могут располагаться в любой части почки, однако чаще обнаруживаются в области полюсов, особенно верхних. Обычно эти новообразования встречаются в виде односторонних и одиночных узлов сферической формы и с диаметром 3—15 см. Они состоят из светлой желто-серо-белой ткани, строение которой отличается от такового почечной ткани. Как правило, обнаруживают крупные участки ишемического некроза серо-белого цвета, фокусы кровоизлияний и участки размягчений. Все это создает пеструю картину. Границы опухоли могут быть четкими благодаря наличию капсулы у основного узла. Однако в окружающей ткани часто выявляют мелкие добавочные узелки, что свидетельствует об агрессивном характере опухолевого роста. По мере роста опухоль может проникать в чашечки и лоханки, а также прорастать стенки мочевыводящей системы, включая мочеточник. Одной из особых характеристик почечно-клеточного рака является его тенденция к проникновению в почечные вены и росту в виде солидных столбцов клеток внутри вен. Дальнейший рост опухоли может приводить к прорастанию в нижнюю полую вену и даже попаданию опухолевой ткани в правые отделы сердца. Паренхима почечно-клеточного рака имеет вид папиллярной, солидной, трабекулярной (тяжеподобной) или тубулярной (похожей на канальцы) структуры. В одной и той же опухоли могут быть представлены все варианты опухолевой дифференцировки. Наиболее распространенной (70 % случаев) разновидностью раковых клеток являются крупные клетки округлой или полигональной формы с обильной светлой цитоплазмой (рис. 18.18). В их цитоплазме с помощью специальных красителей выявляют гликоген и липиды. Папиллярные новообразования встречаются в 15 % случаев. Эти опухоли состоят из светлых или гранулярных клеток (гранулярно-клеточная карцинома). Клетки таких опухолей содержат умеренно эозинофильную цитоплазму. Гранулярно-клеточный рак имеет саркоматозный характер роста и плохой прогноз. Большинство почечно-клеточных карцином обладает довольно высокой гистологической дифференцировкой, но некоторые из них имеют выраженную клеточную атипию в виде ядер причудливой формы и гигантских клеток. Строма опухоли обычно скудная, но хорошо васкуляризована. Классификация, оценивающая уровни распространения рака почки по системе TNM выглядит следующим образом: Tj — опухоль, равная или не достигшая диаметра 2,5 см, ограничена тканью почки; Т2 — опухоль превышает 2,5 см, но ограничена пределами органа; Т3 — отмечается инвазия в крупные вены и/или неринефральные ткани; Т4 — инвазия в соседние органы и брюшную стенку. Символом N, обозначают одиночный лимфогенный метастаз, не достигший или равный по величине 2,0 см; N2 — одиночный метастаз крупнее 2 см или множественные метастазы; N3 — метастатические узлы превышают 5 см в диаметре; М, — имеются отдаленные гематогенные метастазы. При почечно-клеточной карциноме развиваются паранеопластические синдромы: полицитемия, гиперкальциемия, гипертензия, феминизация или маскулинизация, синдром Кушинга, эозинофилия, лейкемоидные реакции и амилоидоз. Одним из основных признаков этой опухоли является тенденция к обширному метастазированию еще до возникновения местных симптомов. У 25 % больных с вновь выявленной почечно-клеточной карциномой обнаруживают признаки метастазирования. Чаще всего метастазы появляются в легких (более 50 %) и костях (33 %), в регионарных лимфатических узлах, печени, надпочечниках и головном мозге. В 10 из 15 случаев первичные метастазы опухоли выявляют в противоположной почке. У больных с почечно-клеточной карциномой 5-летняя выживаемость отмечается в среднем в 45 % случаев и достигает 70 %, если нет отдаленных метастазов. У 15—20 % больных наблюдается инвазия опухоли по венам и в околопочечную жировую клетчатку. Нефрэктомия является одним из основных способов лечения. Уротелиальные (переходно-клеточные) карциномы почечных лоханок. 5—10 % первичных опухолей почек развивается в выстилке лоханок. Это доброкачественные папилломы и папиллярные каштиномы. Однако, как и при опухолях мочевого пузыря (см. ниже), доброкачественные папилломы трудно отличить от высокодифференцированного папиллярного рака с низкой степенью злокачественности. Опухоли уротелия лоханок становятся клинически заметными через относительно короткий промежуток времени, так как они вызывают гематурию. Эти опухоли практически никогда не пальпируются, однако могут перекрывать отток мочи и приводить к развитию гидронефроза. Гистологически опухоли лоханок похожи на таковые в мочевом пузыре (см. ниже). Нередко уротелиальные опухоли бывают множественными и захватывают выстилку лоханок, мочеточников и мочевого пузыря. Так, у 50 % больных с опухолями лоханок встречаются уротелиальные новообразования мочевого пузыря. Микроскопически обнаруживают также очаги атипии или карциному in situ в макроскопически нормальном уротелии недалеко от опухоли лоханки. Показано, что уротелиальные карциномы лоханки и мочевого пузыря чаще всего развиваются у больных с анальгетической нефропатией. Для указанных карцином характерны инфильтрация стенок лоханок и чашечек, вовлечение в процесс почечных вен. Именно поэтому, несмотря на то что эти опухоли часто мелкие и «доброкачественные» по строению, их прогноз неблагоприятен. Классификация TNM для рака лоханки совпадает с аналогичной системой для карцином мочевого пузыря (см. ниже). Пятилетний период переживают 50—70 % больных с поверхностными изменениями и 10 % — с инфильтрирующими опухолями.

27. Трофобластическая болезнь. Классификация. Пузырный занос, инвазивный пузырный занос, хориокарцинома, трофобластическая опухоль плацентарного ложа. Эпидемиология, морфологическая характеристика, клинические проявления, прогноз.

Трофобластическая болезнь включает в себя несколько заболеваний: пузырный занос, инвазивный пузыр­ный занос, хориокарциному и трофобластическую опухоль плацен­тарного ложа. Источником заболеваний служат ткани плаценты. Трофобластическая болезнь встречается относительно редко. Так, на 1000 родов приходится один случай пузырного заноса, на 100 тыс. родов или абортов — два случая хориокарциномы. Частота трофоб-ластической болезни повышена у беременных моложе 16 и старше 35 лет. Среди злокачественных новообразований женских половых органов доля хориокарциномы составляет лишь 2,1%.

Пузырный занос характеризуется увеличением размеров плаценты с развитием отека ворсин, приобретающих вид пузырьков, заполненных прозрачной жидкостью. При пузырном заносе матка увеличена, полость ее содержит пузырьковидные ворсины, скопле­ние которых напоминает гроздь винограда. Пузырьки могут свободно располагаться в полости матки и выделяться из влагалища. Микроско­пически выявляются резкий отек ворсин, нередко с образованием в центре ворсин полостей (цистерн), заполненных жидкостью. Сте­пень пролиферации трофобласта может быть различной.

Полный пузырный занос характеризуется диплоидным набором хромосом 46,ХХ, все хромосомы при этом имеют отцовское (андрогенетическое) происхождение. Предполагается, что такой кариотип образуется при оплодотворении яйцеклетки с утраченным или инактивированным ядром сперматозоидом с кариотипом 23,Х, который затем удваивается. Возможно также диспермное оплодотворение яйцеклетки. При полном пузырном заносе поражается вся плацента; плод обычно отсутствует.

При частичном пузырном заносе кариотип триплоидный, причем дополнительный третий набор хромосом имеет отцовское проис­хождение. При частичном заносе, как правило, не наблюдается заметного увеличения объема плаценты, везикулярные ворсины распределены среди морфологически нормальной плацентарной ткани. Плод обычно имеется, но он рано погибает.

Клинически пузырный занос проявляется влагалищным крово­течением в первом триместре, которое может сопровождаться выде­лением пузырьковидных ворсин. В крови беременной наблюдается необычно высокий уровень хорионического гонадотропина — гор­мона, синтезируемого трофобластом. После удаления ткани пузыр­ного заноса чаще всего наступает выздоровление женщины, но воз­можность прогрессирования болезни достаточно высока. Риск развития хориокарциномы после полного пузырного заноса состав­ляет около 5%. Частота развития хориокарциномы после частичного заноса не установлена, однако известно, что она значительно ниже, чем при полном заносе.

Инвазивный пузырный занос характеризуется прорас­танием ворсин в миометрий, в котором определяются геморрагиче­ские очаги разных размеров. Реже ткань трофобласта пенетрирует всю стенку матки и распространяется на прилежащие органы. Мик­роскопически обнаруживаются отечные ворсины в миометрии, чаще в сосудах. Степень пролиферации трофобласта может быть раз­личной. Следует указать, что инвазивный характер заноса не является признаком истинной злокачественности, так как нормальный тро-фобласт обладает способностью к инвазивному росту, и ворсины нормальной плаценты могут проникать глубоко в миометрий. Риск развития хориокарциномы у женщин с полным и инвазивным пузырным заносом одинаков.

В редких случаях при инвазивном пузырном заносе могут на­блюдаться метастазы, чаще в легкие и влагалище. Эти метастазы обычно самопроизвольно исчезают, лишь иногда требуют проведе­ния однократного курса химиотерапии.

27. Опухоли щитовидной железы. Эпидемиология, классификация. Доброкачественные опухоли. Аденомы: классификация, морфологическая характеристика, прогноз. Злокачественные опухоли. Рак щитовидной железы. Классификация, эпидемиология, особенности патогенез и морфогенеза, прогноз. Морфологические особенности папиллярного, фолликулярного, анапластического, медуллярного рака.

Папиллярная аденокарцинома встречается чаще у женщин, в молодом возрасте и составляет, по нашим данным, 64,1% всех раковых опухолей щитовидной железы. Регионарные лимфатические узлы поражаются примерно в половине случаев; отдаленные метастазы более редки. Течение папиллярной аденокарциномы щитовидной железы длительное и относительно благоприятное, но часты рецидивы (22%) в связи с нерадикальным характером первичной операции и иногда мультицентрическим развитием опухоли. Метастазы в регионарных лимфатических узлах при папиллярной аденокарциноме иногда достигают больших размеров и проявляются раньше, чем обнаруживается первичная опухоль в щитовидной железе, которая может быть очень мала. Макроскопически папиллярная аденокарцинома представляет собой опухоль, обычно буро-красного цвета, заполненную зернистой крошащейся массой с примесью крови. Микроскопическое строение папиллярной аденокарциномы щитовидной железы неоднородно. Опухоль состоит из кистозных полостей, выстланных кубическим эпителием. Кистозные полости заполнены сосочковыми образованиями, исходящими из стенки кисты. Сосочки покрыты кубическим или цилиндрическим эпителием. Полости кист содержат коллоид или кровь. Наряду с папиллярными образованиями в опухоли встречаются и фолликулярные структуры. В некоторых случаях среди папиллярных и фолликулярных структур расположены более или менее обширные солидные клеточные поля. Иногда наблюдаются множественные очаги папиллярной аденокарциномы в щитовидной железе, однако трудно сказать, имеет ли место мультицентрический рост опухоли или ее лимфогенное метастазирование. Редко встречается метаплазия папиллярной аденокарциномы в недифференцированный рак. Это может наблюдаться как в первичной опухоли, так и в метастазах, иногда через много лет после первоначального лечения (10-12 лет). Такой переход сопровождается быстрым ростом опухоли. В клиниках Мэйо такие больные жили только 2 года после тиреоидэктомии и радикальной операции на шее.  Фолликулярная аденокарцинома составляет от 3 до 10% всех видов рака щитовидной железы и встречается в любом возрасте. Метастазирует она главным образом по кровеносным путям, хотя наблюдается и лимфогенная диссеминация. Микроскопическая картина этой формы рака разнообразна. Она может быть представлена как фолликулярными и трабекулярными структурами, так и сплошными солидными разрастаниями опухолевых клеток, но не содержит папиллярных структур. Комплексы опухолевых клеток часто обнаруживаются в просветах кровеносных сосудов. Папиллярная и фолликулярная аденокарциномы относятся к опухолям низкой степени злокачественности.  Пролиферирующая струма Лангганса не обладает особым клиническим течением и по структуре может быть причислена к группе фолликулярной аденокарциномы, также склонной к гематогенному метастазированию.  Рак из клеток Ашкинази составляет, по литературным данным, примерно 8% среди всех видов рака щитовидной железы, встречается чаще у женщин. Опухоль содержит крупные бледные ацидофильные клетки с пузырькообразными ядрами. Долгое время вопрос о происхождении этих клеток оставался спорным, и до сих пор большинство авторов считают, что клетки Гюртля - это погибающие фолликулярные клетки. Однако в последние годы показано, что клетки Гюртля обладают особыми гистохимическими свойствами и, по-видимому, являются самостоятельным типом клеток.  При анализе группы недифференцированных раковых опухолей щитовидной железы было замечено, что небольшая часть больных с этими опухолями имеет несколько лучший прогноз, чем остальные. Так, выделилась группа солидного рака щитовидной железы с амилоидозом стромы, детально описанная Hazard с соавторами. В отечественной литературе первое описание этой формы рака принадлежит патологоанатомической лаборатории нашего института. Эти опухоли составляют до 15% среди всех раковых опухолей щитовидной железы. Наблюдаются они как у мужчин, так и у женщин, чаще после 40 лет. Развиваются медленно, метастазируют главным образом в регионарные лимфатические узлы. Микроскопически типичный солидный рак с амилоидной стромой состоит из пластов или гнезд опухолевых клеток, окруженных фиброзной стромой, содержащей аморфные массы амилоида. Опухолевые клетки имеют вытянутую веретенообразную форму и гиперхромные ядра. Включения амилоида обнаруживаются также среди опухолевых клеток. При окраске конгоротом амилоид окрашивается в розовый цвет.  Плоскоклеточный рак в щитовидной железе наблюдается редко, составляя менее 1% среди всех злокачественных опухолей. Происхождение его связывают с эпителием щитовидно-язычного протока или вследствие метаплазии эпителия щитовидной железы.  Недифференцированный рак щитовидной железы является одной из наиболее злокачественных опухолей. Средняя продолжительность жизни больных при этой форме рака не превышает нескольких месяцев. Этот вид рака составляет до 15% среди всех видов рака щитовидной железы. Чаще наблюдается у мужчин и в более пожилом возрасте. Регионарные метастазы отмечаются у всех больных. Микроскопическая картина недифференцированного рака щитовидной железы неоднородна. Опухоль может состоять как из крупных, так и из мелких клеток; иногда определяется веретеноклеточное строение, иногда в одной опухоли сочетаются все перечисленные виды клеток. Опухолевые клетки крайне полиморфны. Они растут сплошными клеточными полями и не образуют фолликулярных или папиллярных структур.  Саркомы щитовидной железы встречаются редко и отличаются высокой степенью злокачественности. Некоторые авторы считают, что развитие истинной саркомы щитовидной железы у людей все еще требует доказательств. Однако в настоящее время большинство исследователей признают существование сарком щитовидной железы. По строению они не отличаются от сарком других органов. Мы наблюдали 6 больных с саркомой щитовидной железы.  Из редких опухолей щитовидной железы описаны неврогенные опухоли (злокачественная хемодектома на нашем материале), доброкачественная и злокачественная тератома, солитарная плазмоцитома, гемангиоэндотелиома.