27. Отторжение трансплантата. Клеточные и антительные механизмы развития, морфогенез, морфологическая характеристика, клиническое значение.

Реа́кция отторже́ния транспланта́та (часто в качестве синонима употребляется реакция «хозяин против трансплантата»^[1]) —иммунный ответ реципиента на пересадку чужеродного органа или ткани (аллотрансплантацию). Относится к реакциямтрансплантационного иммунитета. Различают молниеносное (развивается через минуты после подключения органа к кровотоку), острое (0-3 недели после операции) и хроническое отторжение (через несколько месяцев или позже).

При трансплантации кроветворных клеток костного мозга может встречаться в виде реакции «трансплантат против хозяина^[en]».

Для снижения риска подобных реакций применяется подбор донора по антигенам главного комплекса гистосовместимости (MHC), также часто по системе ABO^[2]и различные иммунодепрессанты для угнетения иммунной системы, некоторые из которых могут назначаться пожизненно.

Считается, что для успешной аллотрансплантации органа, необходимо совпадение реципиента и донора хотя бы по пяти из шести основных антигенов MHC. Несовпадение по двум антигенам MHC не исключает возможность трансплантации в принципе, но сильно повышает вероятность реакции отторжения трансплантата. Несовпадение по трём и более антигенам MHC исключает саму возможность трансплантации от данного донора данному реципиенту.

Для аллотрансплантации, даже при наличии идеально совместимого (совпадение шесть из шести антигенов MHC) и близкородственного донора, также требуется высокая степень иммуносупрессии (угнетения иммунной системы) организма реципиента, с тем, чтобы подавить возможное отторжение трансплантата (например, из-за несовпадения минорных антигенов гистосовместимости) и обеспечить его приживаемость. При неполном совпадении по МНС или при неродственной трансплантации требования к уровню обеспечиваемой иммуносупрессии ещё выше.

27. Аутоиммунизация и аутоиммунные болезни. Определение, механизмы развития, клиническое значение (роль в развитии ревматизма, системной красной волчанки, ревматоидного артрита). Инфекционные агенты в аутоиммунных реакциях.

При аутоиммунных реакциях развивается иммунная реакция против собственных антигенов.

Различают три основных признака аутоиммунных заболеваний: 1) наличие аутоиммунной реакции; 2) наличие клинических и экспе­риментальных данных о первичном патогенетическом значении такой реакции; 3) отсутствие иных определенных причин болезни.

Группы болезней:

1. Органо-специфические аутоиммунные болезни: 1. Аутоиммунные болезни нервной системы а. Энцефаломиелит б. Рассеянный склероз.

2. Аутоиммунные заболевания желез внутренней секреции а. Аутоиммунный гипотиреоидит б. Тиреоидиты в. Тиреотоксикоз г.Гипер-и гипопаратиреоз

е. Аддисонова болезнь (аутоиммунизация)

3. Аутоиммунные болезни крови.

2. Органонеспецифические аутоиммунные болезни: 1. Системная красная волчанка 2. Ревматоидный артрит 3. Тромбоцитопеническая пурпура.

3. Аутоиммунные болезни промежуточного типа: 1. Синдром Шегрена 2. Синдром Гудпасчера 3. Аутоиммунный гастрит типа А 4. Первичный билиарный цирроз печени.

Механизмы аутоиммунных болезней:

1. Обходной путь толерантности Т-хелперов. То­лерантность к аутоантигену часто связана с клональной делецией специфических Т-лимфоцитов в присутствии полно­стью компетентных гаптен-специфических В-лимфоцитов. Однако толерантность может быть нарушена посредством одного из следу­ющих механизмов: модификации молекулы или молекулярной мимикрии.

Модификация молекулы. Если потенциально слабая аутоантигенная детерминанта (гаптен) связывается с новым носителем, то она может быть распознана нетолерантными Т-лимфоцитами как ино­родная. Кооперация видоизмененных гаптенов с гаптен-специфическими В-лимфоцитами приводит к образованию аутоантител.

Молекулярная мимикрия. Некоторые инфекционные агенты перекрестно реагируют с тканями человека. Образованное в резуль­тате антитело может повреждать ткани, имеющие перекрестно-реа­гирующие детерминанты. Поэтому ревматические заболевания сердца иногда развиваются вслед за стрептококковой инфекцией.

2. Поликлональная активация лимфоцитов. В тех случаях, когда толерантность поддерживается с помощью клональной анэргии, развивается антиген-неспецифическая активация В-лимфоцитов.

3. Дисбаланс Т-супрессоров и Т-хелперов. Сни­жение функциональной активности Т-супрессоров способствует развитию аутоиммунитета и, наоборот, чрезмерная активность Т-хел­перов может вызвать повышение продукции аутоантител В-лимфо­цитами. Например, при системной красной волчанке наблюдается нарушение функционирования или уменьшение количества Т-супрессоров.

4. Появление секвестрированного антигена. Любой аутоантиген, который полностью изолирован в процессе раз­вития организма, рассматривается как инородный, если попадает в кровоток и на него развивается иммунный ответ.

5. Генетические факторы иммунитета - семейная предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям человека (системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммунный тиреоидит).

6. Микробы, микоплазмы и вирусы могут быть вовлечены в разви­тие аутоиммунитета. Вирусные антигены и аутоантигены могут связываться, образуя иммуногенные единицы. Вирус­ная инфекция может привести к снижению функции супрессорных Т-лимфоцитов.

27. Синдромы иммунного дефицита. Иммунный дефицит: понятие, этиология, классификация. Первичные иммунодефициты: определение, классификация, методы диагностики. Клинико-морфологическая характеристика первичных иммунодефицитов. Причины смерти.

Все иммунодефициты делят на первичные, которые почти всегда детерминированы генетически, и вторичные, связанные с осложнениями инфекционных заболева­ний, нарушенным всасыванием, старением, побочными эффектами иммуносупрессии, облучением, химиотерапией рака и другими аутоиммунными болезнями.

Первичные иммунодефициты являются генетически детерминированными заболеваниями и поражают специфический иммунитет (гуморальный и клеточный) или неспецифические меха­низмы защиты хозяина, обусловленные комплементом и клетками (фагоцитами или естественными киллерами). Обычно первичные иммунодефициты проявляются у детей в возрастном интервале между 6 месяцами и 2 годами повышенной чув­ствительностью к рецидивирующим инфекционным заболеваниям.

Агаммаглобулинемия Брутона, связанная с Х-хромосомой, является одним из самых распространенных первичных иммунодефицитов и характеризуется отсутствием сывороточных иммуног­лобулинов. Это заболевание связано с Х-хромосомой и встречается у лиц муж­ского пола. Больные страдают рецидивирую­щими конъюнктивитом, фарингитом, бронхитом, пневмонией и кожными инфекциями.

Общий вариабельный иммунодефицит представляет собой гетеро­генную группу заболеваний. Общей особенностью всех пациентов является гипогаммаглобулинемия, обычно связанная с недостаточностью антител всех классов, но иногда только IgG. Клинически заболевание проявляется рецидивирующими инфек­циями.

Изолированный дефицит IgA характерен низкий уровень как сывороточного, так и секретор­ного IgA.Инфекции дыхательной, ЖК и мочеполовой системы.

Причина – дефект дифференцировки В-лимфоцитов, продуцирующих IgA.

Синдром Ди Джорджи (гипоплазия тимуса) — дефицит Т-лимфоцитов. У больных полностью отсутствует клеточный иммунный ответ, развива­ются тетания (отсутствие околощитовидных желез) и врожденные дефекты сердца и крупных сосудов.

Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Возбудителем СПИДа является вирус иммуноде­фицита человека — ретровирус, относящийся к семейству лентивирусов. Этот вирус обладает рядом особенностей: длительным инку­бационным периодом, тропизмом к кроветворной и нервной системе, способностью вызывать иммуносупрессию и цитопатические эффекты. Различают две генетически разных формы ви­руса СПИДа — вирусы иммунодефицита человека 1 и 2 (HIV-1 и HIV-2). HIV-1 — наиболее распространенный тип.

Патогенез: Существуют две основных мишени для вируса СПИДа: иммунная система и центральная нервная система, патогенез СПИДа характеризуется развитием глубокой иммунодепрессии, что связано с выраженным уменьшением количества CD4+Т-клеток. Инфекция начинается со связывания гликопротеина оболочки вируса gp120 с молекулами CD4. Затем происходит слияние вируса с клеточной мембраной. Геном клетки подвергается обратной транскрипции, что приводит к обра­зованию провирусной ДНК.

В деля­щихся Т-лимфоцитах провирусная ДНК входит в ядро, а затем интегрируется в геном хозяина, приводя к гибели клетки.

Инфицирование моноцитов и макрофагов является исключи­тельно важным звеном патогенеза СПИДа. Как и Т-лимфоциты, большинство макрофагов, инфицированных вирусом иммунодефи­цита, образовано в тканях, а не в периферической крови. Несмотря на тот факт, что в макрофагах возможна репликация вируса, в отличие от CD4+Т-кле­ток, они резистентны к цитоплазматическому действию вируса.

Инфицирование макрофагов приводит к тому, что моноциты и макрофаги превращаются в настоящую фабрику по производству вирусов и резервуар для их хранения. Макрофаги спо­собны транспортировать вирус по всему телу, особенно в нервную систему. Важным резервуаром вируса являются также дендритные клетки в центрах размножения лимфа­тических узлов.

CD4+Т-клетки, макрофаги и дендритные клетки, а не клетки крови, являются главными резервуарами вируса. У больных СПИДом развиваются глубокие нарушения функци­онирования В-лимфоцитов. Так, у этих больных наблюдаются гипергаммаглобулинемия и циркулирующие иммунные комплексы, связанные с поликлональной активацией В-лимфоцитов.

Течение: складывается из трех фаз: ранней (острой) фазы; сред­ней (хронической) фазы; финальной (кризисной) фазы. В раннюю фазу развивается первоначальный ответ иммунокомпетентного че­ловека на вирус. Она характеризуется высоким уровнем образования вируса и распространенным обсеменением лимфоидной ткани. В этот период инфекция контролируется с помощью антивирусного иммунного ответа. Хроническая фаза представляет со­бой период относительного сдерживания вируса. Иммунная система интактна, наблюдается слабая репликация вируса, преиму­щественно в лимфоидной ткани. Эта фаза может продолжаться несколько лет. Финальная фаза характеризуется нарушением защит­ных механизмов хозяина и репликацией вируса. Сни­жается содержание CD4+Т-клеток. После неустойчивого периода появляются серьезные оппортунистические инфекции, вторичные опухоли, признаки неврологического заболевания.