3.2 Нефротический синдром

Нефротический синдром (НС) представляет собой симптомокомплекс, включающий:

- отеки вплоть до анасарки (асцит, плисерозиты);

- протеинурию более 3.5 г/1.73 м2/сут у взрослых или >40 мг/м2/час и 1 г/м2/сут у детей;

- гипопротеинемию <50 г/л;

- гипоальбуминемию <25 г/л;

- гипер-α2-глобулинемию;

- гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию.

В общем анализе крови повышается СОЭ. Но при этом АД в пределах нормы, а гематурия нехарактерна. Синонимами такого «чистого» НС являются термины «идиопатический НС», «липоидный нефроз», «детский НС».

Идиопатический НС наиболее характерен для детей. Наряду с ним причинами развития заболевания могут быть повреждения ГБМ и подоцитов на фоне иммуннокомплексного поражения при первичных ГН и системных, метаболических злокачественных, заболеваниях. Последние более характерны для взрослых. НС является проявлением ряда генетических заболеваний с нарушением продукции подоцитарных белков или компонентов ГБМ.

Болезнь минимальных изменений

НС у детей клинически разделяется на стероид-чувствительный (СЧНС) и стероид-резистентный (СРНС) варианты после проведения стандартной терапии преднизолоном. Более чем в 90% СЧНС у детей имеет морфологическую основу в виде минимальных изменений (болезнь минимальных изменений, БМИ). БМИ встречается чаще у детей (мальчики в возрасте 2-5 лет). У взрослых встречается всего в 10-20% случаев (Е.М Шилов 2010). Поэтому НС у взрослых требует обязательного проведения биопсии почки в самом начале заболевания. У детей с НС биопсия почки проводится, как правило, после установления стероид-резистентности, то есть через 6 недель от начала НС. Началу НС предшествуеют различные состояния: острые респираторные заболевания или другие инфекции, аллергические реакции, вакцинация, длительное лечение препаратами, но нередко причина остается неясной.

Патогенез. Большинство исследований свидетельствуют в пользу ведущей роли дисфункции Т-лимфоцитов в иммуногенезе, приводящем к нарушению структуры гломерулярного фильтра. Лимфоциты продуцируют циркулирующий фактор проницаемости, который вызывает повреждение щелевых диафрагм между ножками подоцитов. В результате этого происходит сглаживание ножек подоцитов, которые в норме не пропускают в мочу альбумин, щелевые диафрагмы разрушаются. Подоциты по сути прекращают свою нормальную функцию, приобретая округлую форму, а между ними белок, а именно альбумин, свободно попадает в мочу (протеинурия). С данной теорией согласуется общеизвестный факт эффективности глюкокортикостероидов (ГКС) при БМИ. Механизм действия ГКС, очевидно, связан с блокадой продукции лимфоцитарного фактора, вызывающего повреждение гломерулярного фильтра. При СМ ткани почки: клубочки, сосуды и тубулоинтерстициальное пространство выглядят неизмененными. При любых изменениях в тубулоинтерстициальном пространстве, подобных тем, что имеют место при ФСГС, диагноз БМИ становится сомнительным.

При электронной микроскопии проявляются патогномоничные изменения подоцитов: диффузное и глобальное слияние отростков ножек подоцитов (сглаживание или потеря отростков ножек). Структура клубочка (БМ и мезангий) не изменяются. В отдельных случаях могут присутствовать небольшие парамезангиальные (в ГБМ в области мезангия) электронно-плотные депозиты. При ИГХ исследовании клубочки в основном не окрашиваются, либо фокально и сегментарно выявляются небольшие депозиты IgM и компонентов комплемента (СЗ, C1q, С5-9). Электронно-плотные депозиты, Ig и отложения комплемента, так же как и слияние отростков ножек подоцитов, могут исчезать при ремиссии НС.

Рис. 5. Свой рисунок. Нормальный клубочек (слева), минимальные клубочковые изменения (в середине) и ФСГС (справа). На рисунке видно, что полное слияние отростков ножек наблюдается при обеих формах и является единственным признаком клубочкового минимального изменения. При ФСГС имеются массивный гиалиноз (черный) с образованием синехии к капсуле Боумэна и коллабированние, сморщенные петли, покрытые гипертрофичными подоцитами.

Клиническая картина. Как правило, первыми симптомами являются снижение диуреза, пенистая моча и отеки лица, голеней, поясницы, которые могут прогрессировать до анасарки. Развитие отеков связано с гипоальбуминемией и падением онкотического давления плазмы крови (рис.6). Возникает онкотический градиент между внутрисосудистой и экстравазальной средой, согласно которому происходит перемещение жидкости в ткани. Кроме того, существует теория, объясняющая перемещение жидкости из внутрисосудистого пространства изменением проницаемости капилляров. В ряде случаев гиповолемия может быть выраженной и приводить к гипоперфузии почек и снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и гиперазотемии.

Механизм развития гиперлипидемии до конца не ясен. Предполагается, что гипоальбуминемия приводит к нарушению печеночного метаболизма с повышением синтеза липидов. Иногда НС сочетается с гематурией и/или артериальной гипертензией (АГ), что требует исключения нефритического процесса, хотя данные симптомы описаны примерно у 10% больных с идиопатическим НС.

Потери различных веществ с мочой (рисунок 6) вызывают снижение иммунитета, гипокальциемию, снижение функции щитовидной железы и др.

Повреждение клубочка

- гипогаммаглобулинемия

->инфекции

- ↓ факторов комплемента

-> ↓ опсонизации

- ↓ АТ III, IX, XI, XII ф-ров

-> гиперкоагуляция

- ↓ трансферрина, Т3, Т4, витамина Д

Протеинурия

Гипоальбуминемия

Гипопротеинемия

Гипоальбуминемия

↓ онкотического давления

↓ эффективного плазматического обмена

↑ РАА

↑ АДГ

Задержка Н₂О и соли

Повышение синтеза липидов в печени

Гиперлипидемия

Липидурия

↑ симпатического тонуса

Рисунок 6. Патогенез нефротического синдрома

К особенностям отеков при НС относится их тестоватая консистенция, массивный характер и склонность к образованию асцита, гидротокакса, гидроперикарда.

Осложнения. Гиповолемия развивается вследствие значительно выраженного отека с катастрофической задержкой жидкости в тканях и недостаточности ее в кровотоке. При уровне альбумина ниже 10-15 г/л и снижении объема циркулирующей жидкости (ОЦК) на 25-30% может развиться гиповолемический шок. Определение волемического статуса имеет важное значение для выбора диуретической терапии. При НС могут иметь место гипо-, нормо- и гиперволемия. Гиповолемия вызывает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Косвенно о гиповолемии свидетельствует низкое АД и высокий гематокрит. Вследствие снижения кровотока в почках развивается преренальная ОПП, повышается уровень азотистых шлаков в крови (креатинин, мочевина), снижается диурез. Нефротический криз развивается вследствие гиповолемического шока с нарушениями микроциркуляции. Развивается абдоминальный криз – клиника острого живота, на коже – характерные эритемы (кининовый криз). Тромбоз, тромбоэмболия могут развиться вследствие гиперкоагуляции, развивающейся на фоне гиповолемии, гиперфибриногенемии и потери с мочой антитромбина III и угнетения фибринолиза. Им способствуют обездвиженность, лечение диуретиками и ГКС. Признаками периферического тромбоза могут быть гиперемия, боль и кожная гиперэстезия. Тромбоз почечной вены проявляется резким увеличением почки, поясничной болью, гипертензией и макрогематурией. Тромбоэмболию легочных и мозговых артерий следует подтвердить визуализирующими исследованиями. К группе риска по тромботическим осложнениям относятся пациенты с уровнем сывороточного альбумина ниже 20 г/л.

Существует неоднозначное мнение, что данная группа больных, особенно вынужденных соблюдать постельный режим, должна получать профилактическое лечение гепарином до 100 ед/кг в день или низкомолекулярными гепаринами либо непрямым антикоагулянтом варфарином под контролем Международного нормализованного отношения (MHO) с целевым уровнем 2—3. Многими рекомендуются антитромбоцитарные препараты или антиагреганты — дипиридамол 4-5 мг/кг или аспирин у старших детей (0,2 мг/кг через день). Больным следует рекомендовать посильную двигательную активность, избегая постельного режима. Как правило, после достижения ремиссии профилактика тромбозов проводится только пациентам с тромботическими осложнениями в анамнезе.

Инфекции часты у пациентов с НС из-за вторичного иммунодефицитного состояния, связанного с потерей иммуноглобулинов с мочой и депрессией Т-клеточного звена иммунитета, общих метаболических нарушений и применения иммуносупрессивных препаратов. Помимо частых респираторно-вирусных заболеваний описывают пневмококковый перитонит, инфекцию кожи и подкожной клетчатки на фоне отеков (целлюлит), сепсис, инфекцию мочевыводящих путей, пневмонию и др. Особую опасность представляют собой ветряная оспа и опоясывающий лишай, требующие активного лечения ацикловиром. Несмотря на то что профилактическое лечение антибиотиками не рекомендуется, при возникновении инфекции следует быстро прибегнуть к антибактериальной или противовирусной терапии с учетом свойств возбудителя. В период ремиссии помимо плановой иммунизации убитыми вакцинами, рассматривается вопрос о профилактике против пневмококка, гепатита В.

Гиперлипидемия может сопровождаться риском атеросклероза в основном у взрослых, однако и у детей она имеет неблагоприятное значение в случае персистирования в стероидрезистентных случаях. Рекомендуется ограничение животных жиров в диете, включение полиненасыщенных жирных кислот, осторожное применение статинов у детей старшего возраста.

Белково-энергетическая недостаточность возможна при длительном ограничении белка в диете, что нецелесообразно у детей, с целью замедления прогрессирования болезни и при потере белка с мочой.

При тяжелом течении НС могут выявляться транзиторная глюкозурия, аминоацидурия и др. как признак нарушения канальцевой реабсорбции. Однако, как правило, эти нарушения транзиторные и могут быть связаны не только с самим заболеванием, но и с его лечением (лечение ГКС).

Лечение.

1) Следует избегать постельного режима, поскольку он повышает риск тромбообразования.

2) Диета заключается в ограничении натрия. Иногда умеренно ограничивается прием жидкости, пока уровень альбумина ниже 25 г/л из-за нарастания отеков. С учетом потребностей растущего организма, а также из-за отсутствия убедительных доказательств в пользу малобелковой диеты, детям с НС следует рекомендовать нормальный уровень потребления животного белка.

3) Симптоматическая терапия. Применяются петлевые диуретики – фуросемид, иногда в сочетании со спироналоктоном или тиазидами. Однако при выборе диуретической терапии необходимо знание волемического статуса. Потеря альбумина может сопровождаться гипо-, нормо- или гиперволемией. Гиповолемия сопровождается активацией РААС. При эитом эффект альдостерона заключается в усилении выведения калия с мочой и задержке в организме натрия. Этот феномен не проявляется при гипер- и нормоволемии. Имеются несколько формул для расчета волемического статуса при НС. Формула Ван де Валле предполагает исследование концентрации электролитов в моче и расчет по формуле: К_мочи / К_мочи + Na_мочи х 100. Значение выше 60% свидетельствует о недозаполнении (underfill) или гиповолемии. Это диктует необходимость инфузии 20% раствора альбумина в дозе 5 мл/кг с последующим введением фуросемида в дозе 1-4 мг/кг. Гиповолемический статус, приводящий к преренальному ОПП, можно определить по экскретируемой фракции натрия (FE_Na+)_. по формуле: (Na_мочи / Na_плазмы) / (Креатинин_мочи / Креатинин_плазмы) х 100. Низкий показатель (менее 0.5 – 1.0), низкое АД подтверждают наличие гиповолемии.

4) Патогенетическая терапия. Спонтанные ремиссии при НС редки (5-6%). Лечение первого эпизода НС начинается с терапии ГКС по следующему стандарту:

Преднизолон 60 мг/м²/сут, максимально 60 мг/сут в течение 6 недель (индукционная терапия)

Преднизолон 40 мг/м² через день в течение 6 недель (поддерживающая терапия)

Ремиссия

По последним рекомендациям KDIGO 2012 прием всей суточной дозы ПЗ осуществляется однократно в сутки утром. Обычно ответ на ГКС достаточно быстрый, в течение 2 недель. Данная терапия приводит к ремиссии по протеинурии более чем у 90% детей и менее чем у 50% взрослых. Терапия у взрослых более длительная – 5-6 месяцев может повысить частоту ремиссии, при этом индукционную дозу ГКС можно увеличить до 80 мг/с. Тем не менее, у большинства из них заболевание рецидивирует.

В зависимости от ответа на индукционную терапию ПЗ и дальнейшего течения могут иметь место следующие варианты НС (А.Н Цыгин, 2010):

1. первично чувствительные, не рецидивирующие после однократного курса ГКС с достижением полной длительной ремиссии (20-25% больных);

2. чувствительные, редко рецидивирующие: вслед за ремиссией после первого курса ГКС рецидивы отмечаются реже, чем два раза в 6 месяцев;

3. чувствительные, часто рецидивирующие (ЧРНС): после достижения ремиссии рецидивы отмечаются не реже 2-х раз в 6 месяцев;

4. чувствительные, стероид-зависимые (СРНС): рецидив на фоне снижения дозы ГКС или в течение двух недель после их отмены;

5. вторично резистентные: после первичного ответа на ГКС при последующих рецидивах чувствительность к ним исчезает;

6. поздне-чувствительные: ремиссия развивается в сроки, превышающие 8 недель от начала ГКС терапии;

7. первично резистентные: отсутствие полной ремиссии на ГКС на протяжении всего заболевания;

После 6-недельного поддерживающего (альтернирующего) курса в дозе 40 мг/м²/48 ч производится постоянное снижение дозы по 10 мг/м² в неделю, а иногда и медленнее, до полной отмены. Длительность ремиссии определяется продолжительностью курса терапии ПЗ, который должен составлять не менее 4-5 месяцев, даже у пациентов с быстрым ответом на лечение (исчезновение протеинуриии в течение первых 2 недель лечения). Некоторые авторы (при редких рецидивах) отмену преднизолона проводят сразу после альтернирующего курса лечения.

Рецидивы СЧНС. Для своевременного выявления рецидива пациенты или их родители (если это ребенок) должны знать о необходимости контроля протеинурии с помощью тест-полосок, сначала через день, затем раз в неделю. Данные должны фиксироваться в дневнике. В случае инфекции или лихорадки проверять протеинурию следует ежедневно. Не менее важным является контроль массы тела пациеннта.

Часто рецидивирующий (>4 раза в год) и стероид-зависимый НС имеет место у 2/3 пациентов со СЧНС, представляя существенную терапевтическую проблему. Дети, заболевшие рано (в возрасте <3 лет), имеют больший риск частых рецидивов. У большинства пациентов чувствительность к ГКС сохраняется даже при последующих рецидивах НС.

Лечение рецидивирующего СЧНС ГКС.

1) По рекомендациям KDIGO 2012, у детей с редкими рецидивами НС предлагается проводить лечение ПЗ в дозе 60 мг/м² или 2 мг/кг (максимально 60 мг/сут) в один прием до тех пор, пока не будет констатирована полная ремиссия в течение 3 дней. После достижения такой ремиссии доза преднизолона снижается до 40 мг/м² или 1.5 мг/кг (максимально 40 мг) в течение как минимум 4 недель.

2) При ЧРНС и СЗНС предлагается лечить рецидивы аналогично редким рецидивам, до 3-х отрицательных результатов анализа на протеинурию, а затем через день (альтернирующим курсом) в течение не менее чем 3 месяцев. Однако альтернирующий режим при ЧРНС и СЗНС проводится в самых низких дозах, необходимых для поддержания ремиссии во избежание серьезных побочных эффектов. Если прием через день не эффективен, ПЗ назначается ежедневно в минимально возможных дозах. ПЗ назначается ежедневно также в случае развития ОРИ или других инфекций в данной группе пациентов. Дозы и длительность лечения должны тщательно регистрироваться самими пациентами или их родителями. Из-за проблем комплаенса (невыполнение рекомендаций по лечению) имеется риск бесконтрольного лечения, а именно передозировки, необоснованного продления лечения либо отмены препарата или пропусков приема. Это может привести к повышению частоты побочных эффектов лечения либо к развитию обострения НС. В любом случае, схема иммуносупрессивной терапии должна быть индивидуализирована с учетом результатов лечения при ранее проведенных курсах. Повторная терапия ГКС, а у пациентов со СЗНС – необходимость в их постоянном их приеме, ведут к развитию серьезных побочных явлений, к которым относятся: синдром Кушинга, остеопатия, остеопороз, АГ, катаракта, язвенное поражение ЖКТ, задержка роста у детей, психотические реакции, стероидный диабет, стрии, инфекционные осложнения и др.

К так называемой стероид-сберегающей терапии относится применение алкилирующих препаратов – циклофосфамида (2 мг/кг/сут или хлорамбуцила (0.2 мг/кг/сут). Лечение алкилирующими препаратами начинают после достижения ремиссии на фоне ГКС. При этом терапия ГКС продолжается в альтернирующем режиме. Длительность лечения алкилирующими препаратами составляет 8-12 недель. Лечение хлорамбуцилом рекомендуется проводить в течение только 8 недель. Проводится контроль уровня лейкоцитов и эритроцитов в периферической крови. При снижении уровня лейкоцитов <3х10⁹/л следует сделать перерыв в лечении. Нецелесообразно прибегать к лечению цитостатиками после всего лишь одного-двух рецидивов НС. Применение цитостатиков может сопровождаться депрессией кроветворения и цитопенией, инфекционными осложнениями вследствие снижения иммунологической реактивности, токсическими поражениями печени, циститом при применении циклофосфамида, обратимой алопецией. Особо опасными на фоне применения циклофосфамида являются ветряная оспа и опоясывающий лишай, требующие отмены препарата даже при контакте с больными. Гонадотоксичность циклофосфамида проявляется при кумулятивной дозе выше 250 мг/кг, для более токсичного хлорамбуцила — выше 10 мг/кг. Максимальная кумулятивная доза (KDIGO 2012) циклофосфамида составляет 168 мг/кг, хлорамбуцила – 11.2 мг/кг.

Описаны случаи отмены КС или поддержания ремиссии на более низких дозах преднизолона при присоединении левамизола в качестве неспецифического иммуномодулятора в дозе 2,5 мг/кг через день. В британском исследовании положительный эффект отмечен примерно у половины больных при относительно нечастом развитии нейтропении в качестве побочного действия. В связи с рецидивами при отмене лечения левамизолом, рекомендуется продолжать лечение в течение как минимум 12 месяцев.

При отсутствии удлинения ремиссии после курса алкилирующих препаратов, а иногда и до его проведения все чаще используется циклоспорин А (ЦсА) - ингибитор кальциневрина, способный подавлять транскрипцию РНК интерлейкина-2 и за счет этого угнетать патологическую активность Т-лимфоцитов. При общем сходстве точки приложения данного препарата с глюкокортикоидами он не обладает характерными для них побочными эффектами. Лечение ЦсА начинают после достижения ремиссии в момент перехода на альтернирующий прием преднизолона. Доза препарата составляет 4-6 мг/кг или 150 мг/м2 в сутки в 2 приема. О достаточности и безопасности выбранной дозы судят по концентрации ЦсА в крови, терапевтический уровень которой находится в пределах 70-120 нг/мл до утреннего приема препарата (данная фармакокинетика определена для микроэмульсионной формы ЦсА) или 700-1000 нг/мл через два часа после его приема. При сохранении ремиссии НС на фоне адекватной дозы ЦсА через 2 месяца начинают постепенное снижение дозы преднизолона до полной отмены, если таковая оказывается возможной. Применение ЦсА способствует поддержанию ремиссии с прекращением приема стероидов у 50—80% детей с часто рецидивирующим и стероидзависимым НС, что сопровождается регрессом характерных для стероидной интоксикации признаков. В некоторых случаях вместо ЦсА применяют другой ингибитор кальциневрина – такролимус – в дозе 0.1 мг/кг/сут. Лечение ингибиторами кальциневрина должно быть длительным.

Основным побочным эффектом ЦсА является нефротоксичность, по всей видимости, опосредованная спазмом приводящей клубочковой артериолы, с чем связано снижение СКФ при применении высоких доз препарата. В связи с этим его назначают при сохранной фильтрационной функции и контролируют уровень креатинина. При снижении СКФ на 30% дозу ЦсА уменьшают вдвое, и при снижении на 50% препарат отменяют. При длительности лечения, превышающей 2-3 года, желательно выполнение биопсии почки с целью определения признаков циклоспориновой токсичности, проявляющейся повреждением канальцевого эпителия, склерозом интерстиция характерного полосообразного вида и стенок артериол. Другими побочными эффектами ЦсА могут быть АГ, гиперкалиемия, гипертрихоз, гиперплазия десен, гиперлипидемия и гиперурикемия. Однако выраженными они становятся, как правило, только при существенном превышении рекомендованных терапевтических концентраций препарата в крови.

После отмены ЦсА у большинства больных НС рецидивирует через несколько недель или даже дней, что классифицируется как ЦсА-зависимость. В подобной ситуации лечение ЦсА может быть возобновлено, а для удержания дозы препарата на возможно более низком уровне он может сочетаться с небольшой дозой преднизолона.

В стадии изучения находятся некоторые новые иммуносупрессивные препараты для лечения ЧРНС и СЗНС. Одним из них является мофетила микофенолат (ММФ), ингибитор инозин-монофосфат дегидрогеназы, одного из ключевых ферментов, обеспечивающих клональную пролиферацию Т- и В-лимфоцитов. Препарат назначается перорально в дозе 20-30 мг/кг (1200 мг/м²; до 2000 мг/сут). Спектр побочных явлений невелик, наиболее часто отмечают гастроинтестинальные расстройства. Отсутствие контролируемых исследований не позволяет достоверно судить об эффективности ММФ, однако сообщалось о поддержании ремиссии вкупе со стероидсберегающим действием на фоне длительных курсов лечения. Именно возможность продолжительной терапии без существенных побочных явлений выгодно отличает данный препарат от алкилирующих агентов. Также применяются препараты микофеноловой кислоты (МФК). По существу действие ММФ и МФК в организме не различается, за исключением меньших побочных эффектов со стороны ЖКТ (местнораздражающее действие) на фоне МФК.

Другим препаратом, является ритуксимаб, представляющий собой моноклональные антитела к СD20-лимфоцитам, и традиционно применяемый при лечении лимфом, ревматоидного артрита и системной красной волчанки. Препарат вводится внутривенно в дозе 375 мг/м² еженедельно в течение 4 недель. Ремиссия НС поддерживается у большинства пациентов до тех пор, пока нe восстановится уровень В-лимфоцитов, иногда продолжаясь до года, при возможности отменить или радикально снизить дозу преднизолона. В ряде случаев сообщалось о серьезных инфекционно-септических осложнениях.

Осложнения терапии при НС имеют не менее важное значение. Для профилактики язвенных осложнений со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки в период активного лечения преднизолоном назначаются ингибиторы протонной помпы (омепразол и др.). Для профилактики дефицита кальция и остеопороза назначается витамин D3. Ограничивается поваренная соль и ведется регулярный контроль АД. Для профилактики ожирения ограничивают прием углеводов, стимулируют двигательную активность. Учитывая риск стероидного диабета, контролируют глюкозурию и гликемию. Ежегодно проводится офтальмологический осмотр.

Прогноз при стероидчувствительном НС, в целом, благоприятный при условии своевременного лечения рецидивов и контроля за осложнениями заболевания и его терапии. У большинства детей с НС с годами частота рецидивов уменьшается, а затем они могут прекратиться совсем. Вместе с тем не является исключением и продолжение рецидивов НС во взрослой жизни. Случаи развития терминальной хронической почечной недостаточности при адекватном терапевтическом подходе крайне редки и в основном связаны с возникновением вторичной стероидрезистентности, как правило, при трансформации минимальных изменений в фокально-сегментарный гломерулосклероз.

Стероид-резистентный нефротический синдром

Стероид-резистентность НС устанавливается при отсутствии ремиссии протеинурии по окончании 6-недельного (максимум 8 недель) индукционного курса ПЗ после трех инфузий метилпреднизолона (ПС МП). Стероид-резистентный НС (СРНС) является прямым показанием к биопсии почки у детей (напомним, что у взрослых биопсия почки проводится в самом начале заболевания). Морфологическими вариантами могут быть фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) (чаще у детей), мембранозная нефропатия (МН) (чаще у взрослых). Наряду с этим, причиной НС может оказаться мембранопролиферативный ГН (МПГН) и диффузный мезангиопролиферативный ГН.

Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС)

В последние несколько десятилетий отмечается рост частоты ФСГС во всем мире. Выделяют идиопатический, вторичный и генетический варианты ФСГС.

Морфологическая картина. Характерно наличие склероза (гиалиноза) в некоторых капиллярных петлях в части клубочков. Наличие даже одного клубочка с сегментарным склерозом дает основание диагностировать ФСГС. В начале изменения почвляются в юкстамедуллярных клубочках, затем этот процесс распространяется по всему корковому слою. Пораженная долька клубочка часто срастается с капсулой Боумена (синехия). При ЭМ вывляется фокальное слияние ножек подоцитов в клубочках без склероза, а в склерозированных зонах подоциты на ГБМ могут отсутствовать (отрыв подоцитов от ГБМ и слущивание их в просвет канальцев). ГБМ, будучи «липкой», приклеивается к соседним капиллярным петлям или капсуле Боумена, чем и объясняется образование синехий и солидификация капиллярных петель. При ИГХ имеет место отложение IgM и С3 в склерозированных участках.

Изменения в тубулоинтерстициальном пространстве соответствуют выраженности поражения клубочков. При длительном течении ФСГС или при тяжелых его вариантах выявляются атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, лимфогистиоцитарные инфильтраты, пенистые клетки в канальцах и в интерстиции, резорбция протеиновых (гиалиновых) капель в канальцевом эпителии, гиалиноз артериол. Различаются несколько вариантов ФСГС:

1) неуточненная форма (когда ФСГС трудно отнести к одному из нижеперечисленных вариантов);

2) клеточный вариант: в пораженных дольках наблюдается многоклеточность, связанная с пролиферацией эндотелиальных клеток, моноцитов и наличием нейтрофильных лейкоцитов. Кроме того, могут присутствовать гиалин и/или фибрин. Вся картина более характерна для фокально-сегментарного пролиферативного ГН;

3) коллабирующий вариант: коллапс петель клубочка, обусловленный неконтролируемой пролиферацией подоцитов;

4) верхушечный вариант: самый благоприятный по течению, сегментарный склероз расположен у тубулярного полюса клубочка. Отдельные петли клубочка пролабируют в каналец;

5) перихилярный вариант: склеро-/ гиалиноз в области впадения приводящей артериолы в клубочек с частичным гиалинозом самой артериолы. Характерен для вторичного ФСГС на фоне артериальной гипертензии, ожирения и сахарного диабета;

6) Clq-нефропатия: диффузные и глобальные депозиты C1q в мезангии с ФСГС.

Рис. 7. Фокально-сегментарный гломерулосклероз свой рисунок

A. Два клубочка, один из которых относительно неизмененный, другой - с выраженным склерозом: увеличение мезангиального матрикса, полное спадение капиллярной петли, образование синехии к капсуле Боумэна. В окружающей ткани ранняя стадия фиброза и атрофии канальцев (окраска PAS).

Б. Два клубочка с сегментарными депозитами IgM (черные) в мезангии.

B. Клубочек с сегментарным склерозом («верхушечное» повреждение). Одна капиллярная петля выступает в просвет канальц. Капиллярная петля заполнена протеиновым тромбом (красный) и соединена с базальной мембраной проксимального канальца (окраска Трихром).

Г. Классический сегментарный гиалиноз, видимый при ЭМ: заметны крупные протеиновые тромбы, закрывающие просвет капиллярной петли.

Патогенетические механизмы ФСГС

Выделяют идиопатический, вторичный и генетический варианты ФСГС. В основе идиопатического предполагают участие тех же патогенетических механизмов с нарушением Т-клеточного иммунитета, что и при нефротическом синдроме с минимальными изменениями. Причины сегментарного склерозирования отдельных клубочков связывают с иными циркулирующими факторами и с локальным воздействием профибротических субстанций, таких как трансформирующий фактор роста-β (TGF- β) и другие. Определенная роль отводится протеинурии как таковой, вызывающей гиперфильтрацию в клубочках, ведущую к повреждению капилляров, их коллапсу и склерозу. Существенная роль принадлежит подоцитам, в частности их митохондриальной дисфункции. Помимо этого может наблюдаться так называемая подоцитопения, когда количество подоцитов на ГБМ уменьшается за счет их апоптоза, индуцированного ангиотензином II и проапоптотическими цитокинами, а также за счет отрыва «живых» подоцитов от ГБМ в мочевое пространство. На участках, лишенных подоцитов, происходит интенсивная потеря белка, более того, возникают синехии с капсулой, что является характерным признаком ФСГС и одной из причин склероза и спадения капилляров.

Вторичный ФСГС может развиться при инфекциях, системных воспалительных и аутоиммунных болезнях, лимфопролиферативных заболеваниях, длительной артериальной гипертензии, рефлюкс-нефропатии. Появлением ФСГС может осложниться ожирение и другие метаболические нарушения, практически любые состояния сопровождающиеся уменьшением количества функционирующей

почечной паренхимы.

Вторичный ФСГС может быть стадией прогрессирования любой гломерулопатии, но при этом должны наблюдаться гистопатологические признаки первичной болезни в отличие от идиопатического варианта ФСГС.

Генетические варианты ФСГС разбираются ниже.

Клиническая картина

ФСГС проявляется прежде всего протеинурией различной степени выраженности, (от бессимптомной изолированной протеинурии до развернутого НС). НС в дебюте заболевания чаще встречается у детей (до 76%), чем у взрослых (до 55%). Сочетание с микрогематурией может отмечаться у 40-50% больных, у небольшой части (до 5%) заболевание протекает с эпизодами макрогематурии. АГ несколько чаще выявляется у взрослых (46-70%), чем у детей (20-36%). У 13-22% больных уже при первом обследовании обнаруживается падение СКФ. При вторичных формах ФСГС отеки встречаются значительно реже, даже при наличии протеинурии нефротического уровня и гипоальбуминемии (кроме случаев ВИЧ-ассоциирований и героиновой нефропатий).

Течение и прогноз. При отсутствии лечения ФСГС прогрессирует с развитием терминальной стадии почечной недостаточности (тПН). У пациентов с протеинурическим вариантом ФСГС прогноз относительно более благоприятен. ТПН может наступить через десятки лет от дебюта заболевания. Предикторами неблагоприятного течения заболевания у взрослых являются следующие факторы:

• персистирующая массивная протеинурия;

• нарушение функций почек в момент выявления заболевания;

• коллабирующий вариант ФСГС 47% против 76% в группе больных с классическим ФСГС;

• распространенное повреждение (атрофия канальцев, склероз более 20%).

Подобные признаки могут иметь прогностическое значение и у детей.

Существенным предиктором длительного сохранения функций почек при ФСГС с НС является достижение ремиссии, полной (протеинурия менее 300 мг/сут) или частичной (протеинурия менее 2 г/сут): при достижении ремиссии 5-летняя выживаемость составляет 100% даже у больных с коллабирующим вариантом ФСГС. В целом, при достижении ремиссии терминальная стадия ХПН развивается менее чем у 15% пациентов.

У детей течение идиопатического ФСГС принципиально не отличается от такового у взрослых; тем не менее имеются сообщения о лучшем ответе на терапию и лучшей почечной выживаемости у больных с дебютом заболевания в возрасте менее 12 лет.

Лечение

Целью лечения при ФСГС является сохранение функций почек пациента в течение как можно более длительного времени и купирование активных проявлений НС. Протеинурия менее 2 г/сут ассоциирована с относительно благоприятным течением заболевания, поэтому большинство нефрологов-терапевтов воздерживаются от применения агрессивной иммуносупрессивной терапии, ограничиваясь мерами по контролю АД и липидемии. Подобная точка зрения не разделяется многими педиатрами. Наличие НС, даже неполного, является показанием к проведению иммуносупрессивной терапии, поскольку спонтанные ремиссии при ФСГС редки, а персистирующий НС неизбежно приводит к быстрому прогрессированию заболевания. Можно выделить следующие основные подходы к лечению НС, обусловленного ФСГС:

• иммуносупрессивния терапия с использованием широкого спектра препаратов, подавляющих активацию и пролиферацию лимфоцитов и синтез провосполительных цитокинов: синтетических глюкокортикоидов (КС), алкилирующих агентов, циклоспорина А, а в последние годы — такролимуса,

• препаратов микофеноловой кислоты;

• удаление циркулирующих факторов, вызывающих протеинурию, методами плазмафереза и иммуноадсорбции;

• блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА), что оказывает антигипертензивный, антипротеинурический и антисклеротический эффекты, не влияя на иммунологические механизмы заболевания.

1.Кортикостероиды. При идиопатическом ФСГС полная ремиссия на стероидной терапии может быть достигнута у 15-20% детей, частичная - еще примерно у 20%. Среди взрослых больных ремиссии достигают не более 20%. Продление стероидной терапии до 5-6 месяцев может увеличить число пациентов, достигших полной ремиссии до 30% среди взрослых и до 50% среди детей, однако это сопряжено с большим числом побочных эффектов. При ФСГС в ряде случаев отмечено развитие стероидзависимости с частыми рецидивами НС. Тем не менее чувствительность к стероидам (даже при наличии стероидзависимости) является предиктором длительного сохранения функций почек.

Порядка 50-65% больных с ФСГС остаются абсолютно резистентными к лечению стероидами per os.Агрессивная схема лечения стероидрезистентного ФСГС по методу Tune и Mendosa включающая внутривенные введения метилпреднизолона в сверхвысоких дозах (до 30 мг/кг, не более 1000 мг на введение) в течение 78 недель с постепенным снижением частоты (от 3-х в неделю до 1 в 2 месяца), в сочетании с приемом преднизолона 2 мг/кг в альтернирующем режиме. При отсутствии ответа на 11-й неделе терапии к лечению добавлялся циклофосфамид на 8 недель в дозе 2 мг/кг. Однако данные эффективности терапии по схеме Mendoza противоречивы, ремиссии (полной и частичной) достигают от 1/3 до 2/3 пациентов. Из-за побочных явлений этот метод почти не применяется.

Следует отметить, что длительная терапия высокими дозами стероидов (как внутрь, так и внутривенно) приводит к развитию многочисленных побочных эффектов, таких как ожирение, остеопороз, задержка роста у детей, АГ, катаракта, язвы желудочно-кишечного тракта.

2. Алкилирующие агенты. К ним относятся циклофосфамид (ЦФ) и хлорамбуцил, причем при ФСГС чаще используется первый, как внутрь, курсом 2-4 месяца, так и в виде внутривенных болюсных введений. Хотя в целом эффективность применения ЦФ и хлорамбуцила при ФСГС считается небольшой, получен эффект у единичных пациентов с верхушечным типом при ФСГС.

3. Циклоспорин А (ЦсА), антагонист кальцинейрина, ингибирует NF-kв, что, в свою очередь, угнетает секрецию IL-2, моноклональную пролиферацию Т- лимфоцитов и синтез ими цитокинов. Кроме того, циклоспорин вызывает спазм приводящей артериолы клубочков и снижение проницаемости ГБМ для белка, что также может снижать протеинурию, независимо от его иммуносупрессивной активности. Лечение ЦсА проводят в дозе 3-5 мг/кг в дава приема , в течение как минимум 4-6 мес. (KDIGO 2012). При достижении ремиссии ЦсА продолжают в течение не менее 12 мес. со снижением дозы. Ряд контролируемых исследований как у взрослых, так и у детей, показал, что при применении ЦсА в течение 6 месяцев у пациентов со СРНС достигается полная и частичная ремиссия. Самой эффективной рекомендуемой схемой лечения является применение пульс-терапии метилпреднизолоном с последующим присоединением пероральных стероидов и ЦсА, при которой частота ремиссии достигает до 80%. Использование ЦсА при ФСГС ограничено нефротоксичностью препарата: на фоне терапии возможно повышение уровня креатинина крови, АГ, при морфологическом исследовании – очаги атрофии почечных канальцев, усиление фиброза интерстиция, артериолосклероз. При этом клинически функции почек могут оставаться сохранными, Считается, что токсическое действие его более выражено в случае распространенных склеротических изменений в клубочках и интерстиции, уже существующих к началу терапии нарушениях функций почек (повышенного уровня креатинина), а также превышении дозы ЦсА 5,5 мг/кг/сут. Большинство исследователей рекомендуют проведение повторной нефробиопсии через 2—3 года от начала лечения ЦсА с целью контроля его побочных эффектов.

4. Такролимус. При ФСГС такролимус (FK506) обладает сходным с ЦсА механизмом действия и меньшей нефротоксичностью. Он может индуцировать ремиссию у части, но не у всех больных, резистентных к другим видам лечения – ГКС и ЦсА.

5. Мофетила микофенолат. Отсутствие нефротоксичности выгодно отличает микофенолат мофетила (ММФ)— селективный иммуносупрессант, угнетающий пролиферацию лимфоцитов и моноцитов, а также нарушающий адгезию активированных лимфоцитов к эндотелиальным клеткам. Имеются сообщения о его эффективности в сочетании со стероидами и ингибиторами АПФ у больных с различными первичными гломерулопатиями, в том числе и ФСГС. KDIGO (2012) рекомендуют ММФ и высокие дозы дексаметазона при непереносимости ЦсА у больных с ФСГС.

6. Плазмаферез и иммуноадсорбция. Удаление циркулирующих факторов проницаемости. В случаях возврата ФСГС в трансплантат с успехом используются плазмаферез и иммуноадсорбция, эффект которых связывают с элиминацией циркулирующего «фактора ФСГС». В последние годы предпринимаются попытки использовать эти методы при лечении первичного НС, резистентного к иммуносупрессивной терапии, обусловленного как ФСГС, так и другими гломерулопатиями. Получены обнадеживающие результаты в виде значительного снижения протеинурии, нарастания альбумина крови и стабилизации функций почек, что может, однако, носить кратковременный характер с развитием рецидива сразу после прекращения лечения.

7. Блокаторы РААС. В ситуациях, когда иммуносупрессивная терапия не показана (при вторичном ФСГС), а также при доказанной резистентности ко всем видам иммуносупрессивной терапии препаратами выбора являются ингибиторы АПФ и/или блокаторы рецепторов к ангиотензину-II. Механизм их действия опосредован блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что приводит не только к снижению системного АД и перфузионного давления в клубочках, а вследствие этого и протеинурии, но и к независимому от гемодинамических эффектов снижению протеинурии, связанному с блокадой непосредственного воздействия ангиотензина на подоциты. Кроме того, поскольку ангиотензин II (AT II ) обладает просклеротической активностью, препараты вышеуказанной группы оказывают антисклеротическое, нефропротективное действие.

Возврат ФСГС в почечном трансплантате происходит в 30% случаев. ФСГС, развивающийся в трансплантате, требует интенсивного лечения комбинацией пульсов МП, плазмафереза.

Врожденный и инфантильный нефротический синдром

Семейный (генетический) нефротический синдром связан с наличием генных мутаций преимущественно рецессивного характера. Как правило, данные мутации ведут к нарушению биосинтеза и экспрессии белков, формирующих щелевую диафрагму между малыми отростками подоцитов, что ведет к их расплавлению и нарушению. Наиболее изучены мутации NPHSI (врожденный нефротический синдром финского типа— нарушение синтеза нефрина) и NPHS2 (семейный аутосомно-рецессивный стероидрезистентный нефротический синдром— нарушение синтеза подоцина). Другим видом мутаций, приводящих к нефротическому синдрому (НС), являются мутации гена WT-1.

Врожденный НС финского типа — заболевание аутосомно-рецессивной природы, детально описан на примере финской популяции, где превалируют две основные разновидности мутаций нефрина— fin-major и fin minor в генe нефрина, расположенном на 19-й хромосоме и состоящем из 29 экзонов. Имеются многочисленные описания случаев этого заболевания у лиц других национальностей, однако в нефинской популяции за его развитие ответственны другие мутации спонтанного типа, которых описано более 60.

Клиника. При рождении ребенка с НС финского типа обращает на себя внимание значительное увеличение массы плаценты. В период беременности можно зафиксировать, повышение уровня а-фетопротеина в крови матери. Все признаки нефротического синдрома, включая выраженные отеки, присутствуют с рождения или первых дней жизни. Уровень креатинина при этом чаще всего нормальный, однако заболевание характеризуется неуклонным прогрессирующим снижением почечных функций с развитием терминальной ХПН в среднем к 3-4-м годам. Морфологически в почечной ткани наблюдается резко выраженное и распространенное расширение канальцев. Клубочки могут выглядеть интактно или иметь умеренные признаки уплотнения мезангиальных структур с последующим формированием склероза. Иммунофлюоресцентное исследование малоинформативно, на электронной микроскопии обнаруживается диффузное расплавление малых ножек подоцитов.

Диагностика врожденного НС финского типа базируется на клинических данных. Семейный анамнез, равно как и обнаружение известных генных мутаций, характерен только для финских семей. Биопсия почки рекомендуется на 2—3-м месяце жизни. В более ранние сроки патогномоничные изменения могут быть невыражены. Необходимо исключить врожденный сифилис и ЦМВ-инфекцию как причины врожденного или инфантильного НС.

Лечение. Ведение детей с врожденным НС финского типа требует регулярного восполнения потери белка с мочой путем инфузий 20% раствора альбумина и высокобелковой диеты. Для лечения отеков применяется фуросемид в дозе oт 1 до 5 мг/кг/день в три приема. Если добиться коррекции гипоальбуминемии не удается, в тяжелых случаях выполняется односторонняя нефрэктомия или проводится так называемая фармакологическая нефрэктомия путем назначения высоких доз индометацина и ингибиторов АПФ (иАПФ). По мере прогрессирования болезни может понадобиться антигипертензивное лечение (иАПФ, антагонисты кальция) и диализ.

Проблемой детей с врожденным НС является задержка роста, связанная с постоянной потерей белка, ведущей к белково- энергетической недостаточности. В связи с этим все чаще рекомендуется плановая двухсторонняя нефрэктомия в возрасте около 6 месяцев с началом перитонеального диализа, проводимого до выполнения трансплантации почки.

Возврата болезни после трансплантации не происходит, однако описаны случаи развития аутоиммунного нефрита вследствие формирования организмом реципиента антител к нефрину (гомозиготы по fin-major).

Семейный стероид-резистентный НС с нарушениями NPHS2, ген подоцина (белок из 383 аминокислот, экспрессированный в ножках подоцитов и являющийся сигнальной молекулой для нефрина), расположен на 1-й хромосоме (lq25-31) и состоит из 8 экзонов. Известно более 30 мутаций этого гена, приводящих в гомозиготном и компаундном гетерозиготном состоянии к развитию семейного стероидрезистентного НС. Среди европейской популяции наиболее распространены мутации R138Q, наличие которой сопровождается дебютом НС на первом году жизни и R229Q, при которой НС развивается в подростковом или взрослом периоде жизни. Фенотипических отличий НС при мутации подоцина не имеет, данные мутации никогда не выявлялись у стероид чувствительных больных, в то время как при стероидрезистентном ФСГС они обнаруживаются у 10-20% больных. Указанный морфологический вариант типичен для НС, связанного с мутацией подоцина, но на ранних стадиях болезни могут выявляться минимальные изменения в гломерулах, как правило, без свечения иммуноглобулинов или комплемента.

Ввиду резистентности больных с мутациями NPHS2 к иммуносупрессивной терапии, последняя не применяется. Предпочтение отдается ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов AT II. Возврат в трансплантированную почку происходит редко, примерно в 8% случаев. При этом эффективны бывают циклофосфамид, стероиды и плазмаферез, хотя антител к подоцину не выявляется. Семьи со случаями аутосомно-рецесивного НС подлежат медико-генетическому консультированию.

Мутации гена WT-1, происходящие чаще всего в 8-м и 9-м экзонах, могут явиться причиной синдрома Denys—Drash, проявляющегося ранним началом и быстрым прогрессированием НС. Болезнь часто сочетается с мужским псевдогермафродитизмом и опухолью Вильмса, однако возможно развитие неполных вариантов синдрома. Морфологической основой синдрома Denys-Drash служит диффузный мезангиальный склероз. Дифференциальный диагноз, исходя из морфологических особенностей, может проводиться с диффузным мезангиальным склерозом на фоне врожденной ЦМВ-инфекции. Иммуносупрессивная терапия не показана, возврата НС в трансплантировнаной почке не происходит (А.Н.Цыгин, 2010 г.)

Другим заболеванием, связанным с мутацией WT1, является синдром Fraiser, также проявляющийся НС, но с более поздним дебютом и не столь быстрым прогрессированием. Также характерно сочетание с мужским псевдогермафродитизмом. Изменения в почках представлены ФСГС, резистентным к стероидам и иммунодепрессантам. Больным выполняются гонадэктомия и пластика с формированием женских фенотипических признаков.

НС может быть составной частью симптомокомплекса различных генетических заболеваний. К ним относятся различные синдромы (Charcot-Marie-Tooth, Schimke, Galloway-Mowat, Pierson и др) (А.М Цыгин,2010), при которых развивается НС и термин ХПН в сочетании с аномалиями ЦНС, скелета или с глазными нарушениями.

Семейные случаи НС могут быть связаны также с амилоидозом почек на фоне периодической болезни или других вариантов амилоидоза генетической природы. Описано около 30 семей с аутосомно-доминантным НС, связанным с мутацией подоцитарного белка а-актинина, ген которого располагается на 19-й хромосоме. Заболевание при этом дебютирует в возрасте 30—40 лет с дальнейшим прогрессированием. На сегодняшний день известно около 90 различных подоцитарных белков, поэтому не исключено открытие новых видов мутаций, ответственных за развитие семейных случаев НС.

Таким образом, если НС развивается у детей до 1 года, вероятность наличия мутаций генов подоцитов равна 80%. Генетические и синдромальные причины НС определяют резистентность к иммуносупрессивной терапии. Таким пациентам назначаются инфузии альбумина, иАПФ, НПВП для снижения протеинурии. В долгосрочном аспекте при тяжелой протеинурии радикальным лечением является трансплантация почки.