1.2.4. Реакция генома на ишемию

Ответная реакция организма на острую энергетическую и кислородную (что взаимосвязано) недостаточность представляет собой упорядоченную совокупность срочных и отложенных процессов компенсации разрушительных процессов. В нейронах запускается каскадный механизм поэтапной активации экспрессии генов [105], [106].

На снижение мозгового кровотока нервная ткань в первую очередь отвечает снижением синтеза белка и мРНК (что в конце концов проявляется в компактизации хроматина и изменении формы клеток). После чего включается неспецифическая реакция генома – синтезируются мРНК генов раннего реагирования, продукты которых могут участвовать в регуляции экспрессии генов позднего действия (каскадный механизм). Это происходит уже в первые минуты патологического процесса и является ответом на нарушение процесса активного транспорта ионов, вызванного недостатком АТФ в условиях недостатка кислорода и глюкозы, на изменение мембранного потенциала, вызванного в свою очередь нарушением процесса ионного транспорта, и на выброс глутамата как медиатора возбуждения [107]. Экспрессия генов раннего реагирования чаще всего приводит к синтезу ДНК-связанных белков – транскрипционных факторов, вызывающих экспрессию большого числа генов через активацию промоторных элементов [108]. Ряд генов раннего реагирования кодирует молекулы, вовлечённые в биохимические каскады сигнальных путей: протеинфосфотазы, G-белки, циклооксигеназу и др. [109]. Низкие концентрации кислорода индуцируют активацию специфического транскрипционного фактора HIF-1 [110], выполняющего функцию регуляции гомеостаза кислорода в клетке, для которого идентифицировано более 60 генов-мишеней, продукты которых способствуют улучшению доставки кислорода и метаболической адаптации. Это в частности фактор роста эндотелия сосудов VEGF и эритропоэтин. В результате их работы запускаются процессы ангиогенеза и неоваскуляризации, а также эритропоэз. В результате этого увеличивается поступление кислорода в клетку [111]. Также мишенями HIF-1 являются гены, кодирующие микроРНК miR-210 и miR-373, регулирующие экспрессию генов репарации ДНК [112], и гены гистоновых деметилаз [113]. Таким образом, уже с первых часов гипоксии клеточный ответ является скоординированным и затрагивает разные уровни регуляции экспрессии генов.

Также активируется экспрессия генов белков теплового шока – стресс-белков, или шаперонов, которые ответственны за сворачивание (фолдинг) белка и формирование толерантности к ишемии. Транскрипционные факторы этих генов активируются путём фосфорилирования вследствие увеличения концентрации кальция внутри клетки, свободнорадикальных реакций, активации протеазных ингибиторов и тирозинкиназ. Основная причина запуска синтеза шаперонов – дефицит АТФ, возникающий вследствие недостаточного поступления кислорода и глюкозы в клетку [114], [115].

Следующая волна экспрессии генов, формирующаяся под влиянием ишемии, связана с генами, кодирующими регуляторы процессов, участвующих в механизмах отсроченной гибели клеток. Запускается синтез цитокинов и хемокинов, индукцирующих локальные воспалительные процессы в очаге ишемии, увеличение сосудистой проницаемости и гематоэнцефалического барьера [116]. Также запускаются гены NO-синтетазы и циклооксигеназы-2. Всё это происходит в нейтрофилах, глиальных клетках и клетках эндотелия сосудов и достигает максимума через 12 часов после окклюзии средней мозговой артерии [117], [118]. Кроме того, экспрессируются гены, кодирующие продукты, участвующие в таких процессах, как апоптоз, выживание клеток, нейропластичность.

Итак, церебральная ишемия вызывает серьёзные изменения в экспрессии генома и запускает сложную разветвлённую систему генетических программ, определяющих по какому пути – гибели или выживания – пойдут клетки.