Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
ДИПЛОМ_6.2.rtf
Скачиваний:
0
Добавлен:
01.07.2025
Размер:
32.22 Mб
Скачать

1.2.3. Глутамат-кальциевый каскад

Глутамат-кальциевый каскад - это процесс массивного выброса возбуждающих нейромедиаторов глутамата и аспартата и накопления ионов кальция внутри клетки [80], [81], [82], [83], [84]. Он инициируется энергетическим дефицитом, возникающим при ишемии, а его следствием является повреждение нейронов и глиальных клеток. Условно выделяют три этапа глутамат-кальциевого каскада, соотносящиеся с этапами ишемического инсульта: индукцию, амплификацию и экспрессию.

Индукция. Локальное нарушение кровотока приводит к ограничению вплоть до полного прекращения доставки в мозг необходимых ему субстратов, в частности, кислорода и глюкозы. Это закономерно приводит к падению уровня АТФ, а также ГТФ и др. В свою очередь, это приводит к нарушению энергозависимого транспорта ионов [85], [86], деполяризации мембран нейронов и глиальных клеток, следствием чего является избыточное высвобождение глутамата, являющегося медиатором возбуждения. Глутамат накапливается в межклеточном пространстве, что ведёт к активации NMDA-рецепторов [87]. Вследствие этого открываются ионные каналы и в клетку неконтролируемо проникают ионы натрия и кальция, а также хлорид-анионы и вода [88], [89], [90]. В связи с проникновением воды клетка набухает и в конечном счёте разрушается. Пока этого не произошло, наблюдающееся нарушение функции нейронов является обратимым. Параллельно с обозначенными процессами происходит активация глутаматных рецепторов третьего типа, чувствительных к изменению обмена веществ [91], [92], [93], [94]. При этом происходит стимуляция образования диацилглицерина и инозитол-1,4,5-трифосфата, вступающих в действие на этапе амплификации.

Амплификация. Инозитол-1,4,5-трифосфат стимулирует высвобождение кальция из внутриклеточных депо (гладкого эндоплазматического ретикулума) [95], [96], приводя к увеличению его концентрации внутри клетки. Кроме того, кальций продолжает поступать в клетку через потенциалзависимые кальциевые каналы, открывшиеся в результате изменения мембранного потенциала, и в результате работы трансмембранного натрий-кальциевого переносчика, активирующегося избытком ионов натрия. Избыток ионов кальция и диацилглицерина активирует ферменты, модифицирующие мембранные белки, значительную долю которых составляют рецепторы, в том числе рецепторы глутамата. В результате этого возрастает чувствительность клетки к возбуждающим сигналам, нарастает деполяризация мембран за счёт проникновения в клетку катионов, в том числе Ca2+, в связи с чем высвобождение глутамата продолжается и увеличивается. Возбуждение соседних нейронов усугубляется [97]. Изменения нейронов на этом этапе ещё обратимы.

Экспрессия. Гиперактивация рецепторов глутамата приводит к нарушению ионного гомеостаза, накоплению внутри клетки ионов кальция. В какой-то момент изменения становятся необратимыми и клетка погибает. Кальций связывается с внутриклеточным белком-рецептором кальмодулином, вызывающим активацию ряда ферментов – протеаз, фосфолипаз, циклооксигеназы, NO-синтазы. В результате их работы расщепляются белки, липиды и нуклеиновые кислоты (в первую очередь РНК) [98], [99]. В частности, действие фосфолипазы разрушает плазмалемму и внутриклеточные мембраны. При распаде фосфолипидов может образовываться арахидоновая кислота, вызывающая появление в клетке активного кислорода [100], [101], [102], [103]. Происходит реакция перекисного окисления липидов, что усугубляет процесс распада мембран. Это приводит к образованию фактора активации тромбоцитов [104], итогом работы которого в конечном счете становится нарушение микроциркуляции, ещё более усиливающее ишемический процесс.

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]