1. 3. Нейропротекция при ишемии

Лечение ишемического инсульта включает в себя два основных компонента – улучшение перфузии мозга и нейропротекцию. При этом выделяют первичную нейропротекцию, направленную на прерывание быстрых реакций самых ранних процессов ишемического каскада в пределах «терапевтического окна», и вторичную нейропротекцию, которая направлена на уменьшение выраженности отдалённых последствий ишемии.

Первичная нейропротекция основана на применении препаратов – антагонистов глутаматных NMDA и AMPA рецепторов, в которые встроены агонист-зависимые ионные каналы, играющие значительную роль в повреждении тканей мозга при ишемии. Антагонисты могут быть конкурентными (селфотел, элипродил и др.), блокирующими глутамат-распознающие сайты рецепторов и уменьшающими таким образом поток ионов кальция в клетку, и неконкурентными (фенциклидин, кетамин, дизолципин, декстрометорфан, декстрорфан, церестат, ремацемид, магний).

Также стратегией первичной нейропротекции является торможение синтеза и пресинаптического высвобождения глутамата, приводящее к уменьшению выраженности постсинаптической эксайтотоксичности. Препараты этого ряда – BW-619C89, пропентофиллин, фенитоин, фосфенитоин, лубелузол.

Кроме того, для уменьшения глутаматной эксайтотоксичности проводится устранение нейротрансмиттерного дисбаланса путём активации тормозных систем. В данном случае наиболее часто применяются ГАМК и глицин.

Вторичная нейропротекция направлена на прерывание отсроченных механизмов смерти клеток: избыточного синтеза NO и оксидантного стресса, активации микроглии и дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, локального воспаления, нарушения микроциркуляции и ГЭБ, трофических нарушений и апоптоза. Важным направлением вторичной нейропротекции является антиоксидантная терапия [131].

1.3.1 Семакс и pgp

Последствия церебральной ишемии являются основанием для применения модулирующих веществ, способных устранять нарушения как локального, так и системного характера на молекулярном уровне - способных к нейропротекции, а также восстанавливающих микроциркуляцию в тканях мозга, стимулирующих репаративные процессы, предотвращающих вторичные повреждения.

При вторичной нейропротекции исключительно важную роль могут играть нейропептиды – регуляторы деятельности ЦНС. В последнее время большое внимание исследователей направлено на изучение фармакологических свойств меланокортинов – большого семейства нейропептидов, образованных из общего предшественника – молекулы проопиомеланокортина и включающего в себя группу меланоцитстимулирующих гормонов, АКТГ, а также их фрагменты. Примером такого нейропептида является семакс – синтетический пептид (метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин), обладающий нейрозащитными, психостимулирующими и антигипоксическими свойствами. Он представляет собой модифицированный фрагмент АКТГ(4-7), Met-Glu-His-Phe). С конца 1970-х годов Институтом молекулярной генетики совместно с МГУ им. Ломоносова производились разработки препарата, способного оказывать вышеуказанный эффект. Поскольку большинство экзо- и эндопептидаз не расщепляют последовательности, обогащённые пролиновыми остатками, был синтезирован ряд аналогов АКТГ с участками, обогащёнными пролиновыми остатками с C-конца пептида. В результате аналог, содержащий концевой мотив PGP, наиболее устойчив, что приводит к значительному усилению эффекта и его пролонгированию [132].

Препарат «Семакс» оказывает многофакторное нейропротекторное действие: в частности, он активирует синтез нейротрофинов – регуляторов роста и дифференцировки нервной ткани, усиливает внимание, улучшает память, способствует адаптации организма к гипоксии, церебральной ишемии, наркозу и т.д. [133], [134]. Препарат вводится в низких дозах, интраназально, в незначительном количестве проникает через гематоэнцефалический барьер [135], при попадании в ткани распадается до отдельных аминокислот. Концевой трипептид PGP несколько задерживает этот процесс во времени, продлевая эффект препарата. При отщеплении метионина образуется довольно стабильный фрагмент Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro [136], который, тем не менее, через некоторое время деградирует до аминокислот. Наиболее стабилен С-концевой трипептид PGP.

Опыты на культуре нервной ткани показали выраженное трофотропное действие семакса на нейроны холинергической группы, в том числе в условиях недостатка кислорода и глюкозы.

Установлено, что при использовании препарата баланс пептидэргических систем мозга сдвигается в сторону преобладания противовоспалительных и защитных факторов над факторами, поддерживающему воспалительные реакции. Семакс влияет на процессы синтеза оксида азота (в сторону его уменьшения), состояние рецепторов глутамата и баланс нейротрансмиттеров.

PGP (пролил-глицил-пролин), образующийся при деградации семакса, обнаруживается в плазме крови спустя 3-5 часов после введения препарата в концентрации не выше 2 – 5% от количества введённого гептапептида. В дальнейшем он ферментативно распадается с образованием дипептидов PG и GP [137]. Пролин-содержащие пептиды воздействуют на ряд процессов в организме, в частности, они обладают протекторным действием на слизистую оболочку желудка. К сожалению, молекулярные механизмы действия семакса остаются до конца не выясненными. Ранее было высказано предположение, что нейропротекторные эффекты семакса связаны с увеличением экспрессии нейротрофинов [138]. Кроме того, в ряде работ были показаны и другие аспекты действия семакса: иммуномодуляция, торможение воспалительных реакций, торможение синтеза оксида азота и реакций оксидативного стресса [139], [140].