17. Т-лімфоцити. Структура Т-клітинного рецептору.Субпопуляції Т-лімфоцитів.Основні маркери та кластери диференціювання.
Т-клеточный рецептор
Схема комплекса Т-клеточного рецептора (TCR), антигена (Ag), МНС II иCD8
Т-клеточный рецепторы (англ. TCR) — поверхностные белковые комплексы Т-лимфоцитов, ответственные за распознавание процессированных антигенов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (англ. MHC) на поверхности антиген-представляющих клеток. TCR состоит из двух субъединиц, заякоренных в клеточной мембране и ассоциирован с многосубъединичным комплексом CD3. Взаимодействие TCR с MHC и связанным с ним антигеном ведет к активации Т-лимфоцитов и является ключевой точкой в запуске иммунного ответа.
[TCR представляет собой гетеродимерный белок, состоящий из двух субъединиц — α и β либо γ и δ, представленных на поверхности клетки. Субъединицы закреплены в мембране и связаны друг с другом дисульфидной связью.
По своей структуре субъединицы TCR относятся к суперсемейству иммуноглобулинов. Каждая из субъединиц образована двумя доменами с характерной иммуноглобулиновой укладкой, трансмембранным сегментом и коротким цитоплазматическим участком.
N-концевые домены являются вариабельными (V) и отвечают за связывание антигена, презентируемого молекулами главного комплекса гистосовместимости. В составе вариабельного домена содержится характерный для иммуноглобулинов гипервариабельный участок (CDR). За счет необычайного разнообразия данных участков, различные Т-клетки способны распознавать широчайший спектр различных антигенов.
Второй домен — константный (C) и его структура одинакова у всех субъединиц данного типа у конкретной особи (за исключением соматических мутаций на уровне генов любых других белков). На участке между С-доменом и трансмембранным сегментом имеется остаток цистеина, с помощью которого между двумя цепями TCR образуется дисульфидная связь.
Субъединицы TCR агрегированы с мембранным полипептидным комплексом CD3. CD3 образован четырьмя типами полипептидов — γ, δ, ε и ζ. Субъединицы γ, δ и ε кодируются тесно сцепленнымигенами и имеют близкую структуру. Каждая из них образована одним константным иммуноглобулиновым доменом, трансмембранным сегментом и длинной (до 40 аминокислотных остатков) цитоплазматической частью. Цепь ζ имеет маленький внеклеточный домен, трансмембранный сегмент, и большой цитоплазматический домен. Иногда вместо цепи ζ в состав комплекса входит цепь η - более длинный продукт того же гена, полученный путем альтернативного сплайсинга.
Поскольку структура белков комплекса CD3 инвариантна (не имеет вариабельных участков), они не способны определять специфичность рецептора к антигену. Распознавание является исключительно функцией TCR, а CD3 обеспечивает передачу сигнала в клетку.
Трансмембранный сегмент каждой из субъединиц CD3 содержит отрицательно заряженный аминокислотный остаток, а TCR – положительно заряженный. За счет электростатических взаимодействий они объединяются в общий функциональный комплекс Т-клеточного рецептора. На основании стехиометрических исследований и измерения молекулярной массы комплекса наиболее вероятным его составом является (αβ)2+γ+δ+ε2+ζ2.
TCR, состоящие из αβ-цепей и γδ-цепей весьма близки по структуре. Эти формы рецепторов по-разному представлены в различных тканях организма.
[ Наиболее ранней Т-клеткой, появляющейся в тимусе, является протимоцит, который формируется в органе из пре-Т-лимфоцита, мигрировавшего сюда из костного мозга. Протимоциты заселяют кортикальную зону тимуса.. Созревающие кортикальные тимоциты вначале экспрессируют маркер CD-1, специфичный только для тимоцитов коркового слоя, затем – постоянный маркер зрелых Т-клеток CD2. Далее, по мере созревания, тимоциты экспрессируют маркер, специфичный для клеток воспаления /хелперов – CD4 и маркер, специфичный для цитотоксических клеток– CD8. Затем клетки начинают экспрессировать Т-клеточный рецептор (ТКР), соединенный с комплексом Т3 (CD3). После перемещения клеток из коркового вещества тимуса в мозговое вещество часть клеток экспрессирует молекулы только CD4, а другая часть клеток – только CD8. В итоге происходит разделение всей популяции тимоцитов на 2 фенотипа: клетки, экспрессирующие маркеры CD4, и клетки, экспрессирующие маркеры CD8. Таким образом, появляется два типа клеток: один, имеющий фенотип CD2+, ТКР+, CD3+, CD4+, обладающий индукторными-хелперными свойствами, и второй, имеющий фенотип CD2+, TKP+, CD3+, CD8+, обладающий цитотоксическими свойствами. Вопрос о формировании в тимусе отдельной линии клеток – Т-супрессоров, обладающих собственными фенотипическими маркерами, до сих пор остается открытым.
Антигены главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) па Т-клетках экспрессируются, начиная со стадии протимоцита. В процессе появления Т-клеток со специфическими свойствами (клеток индукторов/хелперов и цитотоксических клеток) тимоциты теряют маркеры TdT и CD1, которые содержат только незрелые Т-клетки – тимоциты коркового слоя тимуса.
Маркеры, появляющиеся в процессе дифференцировки лимфоцитов, получили название дифференцировочных маркеров (CD) (cluster of differentiation) или дифференцировочных антигенов.
По мере созревания Т-клеток в тимусе они приобретают рецепторы к митогенам и способность отвечать на ФГА и Кон-А бласттрансформацией.
На поздних стадиях протимоцита и ранних стадиях развития Т-клеток происходит реаранжировка генов, кодирующих антиген-распознающие рецепторы Т-клеток, в результате которой появляются Т-клетки с рецепторами разной специфичности. Как известно, ТКР состоит из двух полипептидных цепей.
Организация генов, кодирующих ТКР, в основном гомологична той, которая известна для L- и Н-цепей иммуноглобулинов.
Фенотип таких клеток приобретает вид CD4+, CD8+, α β TKP+, CD3+, . Дальнейшее развитие клеток происходит в медуллярной области тимуса. Следует заметить, что на ранней стадии эмбрионального развития, а также в некоторых органах (кишечнике) Т-лимфоциты могут иметь ТКР, образованный γ δ – цепями. Такой ТКР способен распознавать другие антигены по сравнению с α β ТКР Т-лимфоцитов. Следует также отметить, что с учетом всех возможных комбинаций α – и β – цепей общее число различающихся молекул ТКР на лимфоцитах может составлять величину 1010.
В тимусе параллельно с процессом созревания Т-клеток происходит отбор клоноспецифических лимфоцитов, способных распознавать собственные молекулы ГКГ. Следует помнить, что только в комплексе с этими антигенами Т-лимфоциты распознают чужеродные пептиды. Отбор таких клонов происходит благодаря включению в процесс механизма положительной селекции клеток. Так, среди множества клонов, формирующихся в тимусе, появляются такие, которые несут рецепторы к собственным молекулам I и ІІ класса ГКГ и клоны, не обладающие такими рецепторами. Тимоциты, несущие рецепторы к АГ – ГКГ, в результате взаимодействия с соответствующими молекулами, которые обильно экспрессированы на эпителиоцитах и макрофагах тимуса, получают активационный импульс для своей дальнейшей дифференцировки, а тимоциты, не обладающие этим типом рецептора, не получая такого сигнала, подвергаются апоптозу и погибают в тимусе. В ходе этого процесса клетки, распознавшие молекулу ГКГ класса I, теряют СD4 и сохраняют CD8, а клетки, распознавшие ГКГ класса II, сохраняют CD4 и теряют CD8. Таким образом, в тимусе формируется две субпопуляции Т-лимфоцитов.
В процессе развития в тимусе происходит элиминация Т-клеток, способных взаимодействовать с АГ собственных тканей. В данном случае включаются механизмы отрицательной селекции клеток. Тимоциты, несущие рецепторы, способные распознавать собственные антигены в комплексе с молекулами ГКГ, в результате взаимодействия с ними подвергаются апоптозу, что приводит к элиминации соответствующего клона аутореактивных Т-лимфоцитов.
Ежедневно в тимусе вырабатывается порядка 30 Ч 107 – 47 Ч 107 клеток. Большая часть из них (95%) гибнет в органе, и только небольшое количество клеток продолжает своё дальнейшее развитие.
Клетки, прошедшие полную программу развития в тимусе и выдержавшие условия отбора на специфичность, покидают орган и мигрируют в периферическую лимфоидную ткань.
В итоге, в тимусе продуцируются две категории наивных антигенреактивных клеток: Т-лимфоциты воспаления/хелперы (CD4+, Т H0) (которые на периферии под влиянием АГ трансформируются в Т-лимфоциты хелперы гуморального иммунитета (Т H2) и Т-хелперы клеточного иммунитета (Т H1) и Т-цитотоксические лимфоциты (CD8+ ).
Т-лимфоциты. Интактные Т-лимфоциты крови и лимфоидных органов имеют морфологию малых лимфоцитов. Т-лимфоциты выполняют следующие функции:
– являются основными эффекторами клеточного иммунитета (эти клетки опосредуют клеточные цитотоксические реакции, а также реакции ГЗТ);
– являются регуляторами воспаления, иммунных реакций и гемопоэза;
– участвуют в процессах репаративной и физиологической регенерации различных тканей.
Среди Т-лимфоцитов различают две фенотипические субпопуляции клеток – CD4+-клeтки и СD8+-клетки. По функциональным характеристикам в популяции Т-лимфоцитов выделяют Т-хелперы гуморального иммунитета, Т-хелперы клеточного иммунитета, Т-супрессоры, Т-цитотоксические клетки. Т-хелперы гуморального и клеточного иммунитета имеют единого предшественника – ТH0-клетки, из которых они генерируются в ходе иммунного ответа.
Т-лимфоциты хелперы гуморального иммунитета (Т H2,CD4+). Клетки несут фенотипический маркер CD4, характеризуются способностью продуцировать интерлейкины 4, 5, 6. Т-хелперы участвуют в качестве вспомогательных клеток в индукции гуморального иммунитета, развитии аллергических реакций, в контроле и регуляции дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток.
Т-лимфоциты хелперы клеточного иммунитета (Тн1, CD4+, ).Клетки характеризуются поверхностным маркером CD4 и способностью продуцировать интерлейкин-2, ИНФγ, ФНОβ и ГМ-КСФ. Участвуют в качестве вспомогательных клеток в развитии клеточного иммунитета. Клетки участвуют в индукции воспаления, активации антибактериальных свойств макрофагов, реакции ГЗТ, активации фибробластов соединительной ткани и синтезе в них коллагена.
Т-лимфоциты супрессоры. Т-лимфоциты супрессоры принимают участие в контроле и ограничении развития гуморальных и клеточных иммунных реакций, способствуют их окончанию, поддерживают толерантность к собственным антигенам, блокируют развитие аутоиммунных реакций.
Среди Т-лимфоцитов супрессоров различают:
1) антигенспецифические Т-супрессоры;
2) неспецифические Т-супрессоры.
Следует заметить, что в настоящее время имеются серьезные сомнения в существовании отдельной линии Т-клеток, обладающей только супрессорными свойствами. В ряде работ показано, что супрессивное действие на развитие реакций как гуморального, так и клеточного типов способны оказывать как CD4+, так и CD8+, – клетки.
Т-цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) (CD8+). Клетки несут фенотипический маркер CD8. Из наивных ТЦЛ в ходе развития клеточной иммунной реакции генерируются Т-киллеры, способные оказывать прямое цитотоксическое действие на чужеродные клетки, измененные свои клетки и клетки, инфицированные вирусами.
18. Т-лімфоцити хелпери 1 та 2 типу.Значення функціонального балансу між Т-хелперами Т1/Т2
19.Т-лім регуляторні,суп ресорні,основні фцції
20. Апоптоз як особл вид загибелі кл. його роль.
Апопто́з — це явище запрограмованої клітинної смерті. Іншими словами — це сукупність клітинних процесів, що призводять до загибелі клітини. На відміну від іншого виду клітинної смерті — некрозу — при апоптозі не відбувається руйнування цитоплазматичної клітинної мембрани і, відповідно, вміст клітини не потрапляє в позаклітинне середовище. Характерною ознакою є фрагментація ДНК у міжнуклеосомальних ділянках специфічною ендонуклезою — CAD (caspase activated DNase) на фрагменти з розміром, кратним 180-200 нуклеотидам. В результаті апоптозу відбувається утворення апоптичних тілець — мембранних везикул, які містять цілісні органели і фрагменти ядерного хроматину. Ці тільця поглинаються сусідніми клітинами чи макрофагами в результаті фагоцитозу. Так якпозаклітинний матрикс не уражається клітинними ферментами, навіть при великій кількості апоптизуючих клітин, запалення не спостерігається.
Процес апоптозу є необхідним для фізіологічного регулювання кількості клітин організму, для знищення старих клітин, для формування лімфоцитів, що не є реактивними до своїх антигенів (аутоантигенів), для осіннього опадінння листків рослин, для цитотоксичної дії Т-лімфоцитів кіллерів, для ембріональногорозвитку організму (зникнення шкірних перетинок між пальцями у ембріонів птахів) та іншого.
Порушення нормального апоптозу клітин призводить до неконтрольованого розмноження клітини і появипухлини.
В иммунной системе животных программируемая клеточная смерть задействована в обеспечении целого ряда жизненно важных функций иммунитета. Для начала следует отметить, что процесс апоптоза заложен в основу позитивной и негативной селекции T- и B-лимфоцитов, обеспечивая выживание анитгенспецифичных клонов и последующую выбраковку аутореактивных лимфоцитов.[18] На обоих этапах селекции, клетки, не прошедшие отбор, погибают в результате апоптоза.[56] Немаловажна роль программируемой клеточной смерти в реализации эффекторной функции цитотоксических Т-клеток и НК-клеток — и те и другие способны инъецировать внутрь клеток-мишеней сериновые протеазы (гранзимы), которые запускают механизм апоптоза. Помимо этого цитотоксические Т-лимфоциты способны инициировать клеточную гибель посредством активации рецепторов смерти на поверхности клеток-мишеней.[57] Ещё одной установленной функцией апоптоза в рамках иммунной системы является изоляция «иммунологически привилегированных» зон (например, внутренней среды глаза или семенников). При этом клетки, выполняющие барьерную функцию, инициируют рецептор-зависимый апоптоз эффекторных Т-лимфоцитов, мигрирующих сквозь «барьерные» ткани.[58]
Растительная иммунная реакция на патогенные вирусы, бактерии, грибы и нематоды протекает в форме гиперчувствительного ответа — программируемой гибели инфицированных клеток, а также клеток локализованных вблизи очага инфекции. Таким образом, наряду с защитным процессом синтеза фитоалексинов и гидролитических ферментов, образуется барьерная зона мёртвых обезвоженных клеток, препятствующих распространению патогена.[14]
21. В-лімфоцити.основні маркери та фації.структура рецептора,що розпізнає антиген. Т-залежні і Т-незалежні типи імен.відповіді.
Антигенсвязывающей молекулой В-лимфоцитов является мономерный иммуноглобулин М, связанный с мембраной клетки. Молекула IgМ также плотно связана с гетеродимерами Ig-a/Ig-b. Этот комплекс молекул и формирует единый В-клеточный рецептор (ВКР). Каждый гетеродимер содержит экстрацеллюлярный Ig-подобный сегмент, мембранный участок и цитоплазматический хвост, который связан с внутриклеточными сигнальными молекулами. Гетеродимеры Ig-α /Ig-β участвуют в трансдукции сигнала с IgМ в ядро клетки. Дефектность молекул Ig-α /Ig-β нарушает проведение сигнала с рецептора внутрь клетки.
В костном мозге в процессе развития В-лимфоцитов происходит селекция клонов, способных реагировать только на чужеродные антигены. Клетки, экспрессирующие иммуноглобулиновые рецепторы к своим собственным антигенам, либо погибают в результате запуска механизма апоптоза, либо переходят в состояние ареактивности (анергии). Апоптоз развивается в тех случаях, когда распознавание антигена как «своего» происходит на поверхности клетки. Распознавание свободного антигена приводит к анергии.
В результате реализации механизма отрицательной селекции в В-клеточной популяции формируется толерантность к собственным антигенам.
В-клетки, прошедшие полную программу развития в костном мозге, покидают его и мигрируют на периферию, где заселяют B-зоны лимфоидных органов и лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми покровами. Хоминг лимфоцитов к соответствующим зонам определяется их поверхностными адгезивными молекулами (селектинами, интегринами, адгезинами суперсемейства иммуноглобулинов, муциноподобными молекулами).
У человека интактные B-лимфоциты крови и лимфоидных органов имеют морфологию малых лимфоцитов. Основной функцией B-лимфоцитов является выработка антител. В-лимфоциты, в зависимости от экспрессии на своей поверхности отдельных классов иммуноглобулинов, делятся на следующие субпопуляции:
1) B-лимфоциты IgM+, IgD+;
2) В-лимфоциты IgM+, IgA+, IgD+;
3) B-лимфоциты IgM+, IgG+, IgD+.
Специфическим маркером В-лимфоцитов являются поверхностные Ig-молекулы и CD19, CD20. Для них характерно наличие рецепторов к СЗ компоненту комплемента и Fc- фрагменту антител.
B-лимфоциты продуцируют интерлейкин-12, который активирует НК-клетки и TН0-клетки.
Общий пул B-клеток, кроме типичных B-лимфоцитов, представлен B1-лимфоцитами. B1-лимфоциты широко представлены в перитонеальной и плевральной полостях, содержатся в небольшом количестве в селезенке. При этом эти клетки отсутствуют в костном мозге, лимфатических узлах, пейеровых бляшках. B1-клетки относятся к реликтовой популяции лимфоцитов и являются потомками лимфоцитов, заселивших lamina propria кишечника в эмбриональном периоде.
Их развитие происходит относительно независимо от центральных органов иммунитета. В1-лимфоциты являются важнейшим источником IgA-плазматических клеток в иммунной системе слизистых покровов.
22. Імуноглобуліни:будова,фації,класи. Роль імунних комплексів у розвитку патології.
Антитела (иммуноглобулины, ИГ, Ig) — это растворимые гликопротеины, присутствующие в сыворотке крови, тканевой жидкости или на клеточной мембране, которые распознают и связывают антигены. Иммуноглобулины синтезируются В-лимфоцитами (плазматическими клетками) в ответ на чужеродные вещества определенной структуры — антигены. Антитела используются иммунной системой для идентификации и нейтрализации чужеродных объектов — например, бактерий и вирусов. Антитела выполняют две функции: антиген-связывающую функцию и эффекторную (например запуск классической схемы активации комплемента и связывание с клетками), являются важнейшим фактором специфического гуморального иммунитета, состоят из двух лёгких цепей и двух тяжелых цепей. У млекопитающих выделяют пять классов иммуноглобулинов — IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, различающиеся между собой по строению и аминокислотному составу тяжелых цепей.
Иммуноглобулины экспрессируются в виде мембраносвязанных рецепторов на поверхности В-клеток и в виде растворимых молекул, присутствующих в сыворотке и тканевой жидкости.
Антитела являются относительно крупными (~150 кДа — IgG) гликопротеинами, имеющими сложное строение. Состоят из двух идентичных тяжелых цепей (H-цепи, в свою очередь состоящие из VH, CH1, шарнира, CH2 и CH3 доменов) и из двух идентичных лёгких цепей (L-цепей, состоящих из VL и CL доменов). К тяжелым цепям ковалентно присоединены олигосахариды. При помощи протеазыпапаина антитела можно расщепить на два Fab (англ. fragment antigen binding — антиген-связывающий фрагмент) и один Fc (англ. fragment crystallizable — фрагмент, способный к кристаллизации). В зависимости от класса и исполняемых функций антитела могут существовать как вмономерной форме (IgG, IgD, IgE, сывороточный IgA) так и в олигомерной форме (димер-секреторный IgA, пентамер — IgM). Всего различают пять типов тяжелых цепей (α-, γ-, δ-, ε-и μ- цепи) и два типа легких цепей (κ-цепь и λ-цепь).
Классификация по тяжелым цепям
Различают пять классов (изотипов) иммуноглобулинов, различающихся:
величиной
зарядом
последовательностью аминокислот
содержанием углеводов
Класс IgG классифицируют на четыре подкласса (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), класс IgA — на два подкласса (IgA1, IgA2). Все классы и подклассы составляют девять изотипов, которые присутствуют в норме у всех индивидов. Каждый изотип определяется последовательностью аминокислот константной области тяжелой цепи.
Функции антител
Иммуноглобулины всех изотипов бифункциональны. Это означает, что иммуноглобулин любого типа
распознает и связывает антиген, а затем
усиливает киллинг и/или удаление иммунных комплексов, сформированных в результате активации эффекторных механизмов.
Одна область молекулы антител (Fab) определяет ее антигенную специфичность, а другая (Fc) осуществляет эффекторные функции: связывание с рецепторами, которые экспрессированы на клетках организма (например, фагоцитах); связывание с первым компонентом (C1q) системы комплемента для инициации классического пути каскада комплемента.
IgG является основным иммуноглобулином сыворотки здорового человека (составляет 70-75 % всей фракции иммуноглобулинов), наиболее активен во вторичном иммунном ответе и антитоксическом иммунитете. Благодаря малым размерам (коэффициент седиментации7S, молекулярная масса 146 кДа) является единственной фракцией иммуноглобулинов, способной к транспорту через плацентарный барьер и тем самым обеспечивая иммунитет плода и новорожденного. В составе IgG 2-3% углеводов; два антигенсвязывающих Fab-фрагментов и один FC. Fab-фрагмент (50-52 кДа) состоит из целой L-цепи и N-концевой половины H-цепи, соединённых между собойдисульфидной связью, тогда как в FC-фрагмент (48 кДа) входит только половина H-цепей. Всего в молекуле IgG 12 доменов (участки, сформированные из β-структуры и α-спиралей полипептидных цепей Ig в виде неупорядоченных образований, связанных между собой дисульфидными мостиками аминокислотных остатков внутри каждой цепи): по 4 на тяжёлых и по 2 на лёгких цепях.
IgM представляют собой пентамер основной четырехцепочечной единицы, содержащей две μ- цепи. При этом каждый пентамер содержит одну копию полипептида с J-цепью (20 кДа), который синтезируется антителообразующей клеткой и ковалентно связывается между двумя соседними FC-фрагментами иммуноглобулина. Появляются при первичном иммунном ответе B-лимфоцитами на неизвестный антиген, составляют до 10 % фракции иммуноглобулинов. Являются наиболее крупными иммуноглобулинами (970 кДа). Содержат 10-12% углеводов. Образование IgM происходит ещё в пре-B-лимфоцитах, в которых первично синтезируются из μ-цепи; синтез лёгких цепей в пре-B-клетках обеспечивает их связывание с μ-цепями, в результате образуются функционально активные IgM, которые встраиваются в поверхностные структуры плазматической мембраны, выполняя роль антиген распознающего рецептора; с этого момента клетки пре-B-лимфоцитов становятся зрелыми и способны участвовать в иммунном ответе.
IgA сывороточный IgA составляет 15-20 % всей фракции иммуноглобулинов, при этом 80 % молекул IgA представлено в мономерной форме у человека. Секреторный IgA представлен в димерной форме в комплексе секреторным компонентом, содержится в серозно-слизистых секретах (например в слюне, слезах, молозиве, молоке, отделяемом слизистой оболочки мочеполовой и респираторной системы). Содержит 10-12% углеводов, молекулярная масса 500 кДа.
IgD составляет менее одного процента фракции иммуноглобулинов плазмы, содержится в основном на мембране некоторых В-лимфоцитов. Функции до конца не выяснены, предположительно является антигенным рецептором с высоким содержанием связанных с белком углеводов для В-лимфоцитов, еще не представлявшихся антигену. Молекулярная масса 175 кДа.
IgE в свободном виде в плазме почти отсутствует. Способен осуществлять защитную функцию в организме от действия паразитарных инфекций, обуславливает многие аллергические реакции. Механизм действия IgE проявляется через связывание с высоким сродством (10−10М) с поверхностными структурами базофилов и тучных клеток, с последующим присоединением к ним антигена, вызывая дегрануляцию и выброс в кровь высоко активных аминов (гистамина и серотонина - медиаторов воспаления). 200 кДа.
23.імунологія слизових.лімфоїдна тканина,шкт
В слизистых, где нет постоянного и длительного воздействия антигенов, лимфоциты располагаются разрозненно, на некотором расстоянии друг от друга, формируя диффузную лимфоидную ткань. В участках, где наблюдается частое соприкосновение с антигенами и аллергенами, лимфоциты собираются в мелкие и крупные плотные скопления, получившие название лимфоидных узелков. Лимфоидные узелки, не имеющие центров размножения, содержатся в большом количестве в слизистой оболочке пищевода, дыхательных путей (гортани, трахеи, крупных бронхов). В местах постоянного и сильного воздействия антигенов, где требуется участие в защитных реакциях все новых и новых лимфоцитов, располагаются лимфоидные узелки с центрами размножения. В этих герминативных центрах клетки располагаются рыхло, и на микропрепаратах эти центры выглядят более светлыми, чем окружающая (периферическая, мантийная) зона лимфоидного узелка. Центры размножения в лимфоидных узелках являются местами размножения лимфоцитов, потребность в которых в местах постоянного антигенного вторжения велика. Лимфоидные узелки с центрами размножения в большом количестве имеются в слизистой оболочке желудка, тонкой и толстой кишки, в аппендиксе. У детей в стенках аппендикса, имеющем длину в среднем 7-10 см и диаметр 0,5-1 см, насчитывается до 700-800 лимфоидных узелков.
Лимфоидные бляшки представляют собой достаточно крупные скопления лимфоидной ткани в стенке тонкой кишки. По сути они являются собранными вместе, плотно прилежащими лимфоидными узелками. В составе отдельных бляшек может быть до 900 лимфоидных узелков. Безусловно, такие объединения лимфоидных узелков повышают их функциональную значимость. Следует учесть, что все лимфоидные узелки в составе лимфоидных бляшек имеют центры размножения. В этих центрах происходит образование новых лимфоцитов и их дифференцировка. Это явление можно рассматривать как местное воспроизводство лимфоцитов в стенках кишечника, где постоянно происходит всасывание продуктов переваривания. Вероятно, объединение лимфоидных узелков с центрами размножения в единую структуру в лимфоидных бляшках является морфологическим механизмом, обеспечивающим высокую степень иммунной защиты в условиях интенсивного антигенного воздействия перевариваемой пищи на слизистую оболочку тонкой и толстой кишки.
Миндалины лимфоидного кольца Пирогова расположены в стенках верхних отделов глотки. Они являются первым защитным барьером от патогенов, способных проникать в организм с воздухом и пищей. Лимфоидная паренхима миндалин представлена многочисленными лимфоидными узелками с центрами размножения и окружающей их диффузной лимфоидной тканью. Здесь же находятся свободно перемещающиеся лимфоциты и макрофаги.
В стенках слизистых покровов (кишечника, желудка и других органов) имеются многочисленные свободные лимфоциты и плазматические клетки. Некоторые из этих клеток проникают в эпителиальный пласт и располагаются между эпителиоцитами. Они первыми взаимодействуют с антигенным раздражителем. Известно, что в области желудка на 1000 эпителиоцитов приходится около 50 лимфоцитов, в пилорическом отделе желудка этот показатель составляет 59 лимфоцитов. Между энтероцитами ворсинок тонкой кишки располагается от 100 до 300 лимфоцитов на 1000 эпителиальных клеток.
Лимфоидные образования слизистых покровов – лимфоидные узелки с герминативными центрами, лимфоидные бляшки, глоточные миндалины, как и регионарные лимфатические узлы, состоят из Т- и В-зон с наличием зародышевых центров в В-зоне. Лимфоидные узелки без центров размножения не содержат таких зон. В клеточном составе лимфоидных образований насчитывается 40-50% Т-лимфоцитов (СD3+-клеток) и 40-45% В-лимфоцитов (CD19+-клеток). Среди Т-лимфоцитов субпопуляция Т-хелперов (CD4+, -клeтoк) составляет около 60%, субпопуляция цитотоксических клеток (СD8+-лимфоцитов) – около 25%. sIgA+-В-лимфоциты в общем пуле В-лимфоцитов составляют около 10-15%.
Уникальную морфологическую структуру имеют пейеровы бляшки. Они содержат 3 анатомические зоны: купол, В-клеточную и Т-клеточную зоны. Зона купола представлена лимфоцитами, макрофагами и небольшим числом плазматических клеток. Эта зона выстлана уникальным эпителием – микроскладчатыми клетками (М-клетками). М-клетки имеют короткие микровилли, небольшие цитоплазматические отростки и небольшое число лизосом. М-клетки ответственны за транспорт антигена внутрь пейеровых бляшек. В-клеточная (фолликулярная) зона, располагающаяся под куполом, содержит большое число IgA+-B-лимфоцитов. Фолликулярная зона включает зародышевый центр, в котором происходит пролиферация В-клеток и их дифференцировка в плазматические клетки – продуценты IgA. Т-клеточная зона содержит две основные Т-клеточные субпопуляции: Т-хелперы и Т-цитотоксичекие лимфоциты.
Функционально в иммунной системе слизистых покровов выделяют два участка: индуктивный (лимфатические узлы, миндалины, лимфоидные бляшки, лимфоидные узелки) и эффекторный (lamina propria и межэпителиальные лимфоциты). В индуктивном участке происходит распознавание антигена, его презентация в иммуногенной форме и формирование популяции антигенспецифических лимфоцитов. В этом процессе принимают участие дендритные клетки, макрофаги, ГКГ II+-клетки, CD4+, -лимфoциты, СD8+-лимфоциты, sIgA+-B-лимфоциты.
В эффекторном участке продуцируется секреторный IgA и накапливаются эффекторные Т-лимфоциты, которые обеспечивают клеточную защиту слизистых поверхностей. В lamina propria от общего количества лимфоидных клеток Т-лимфоциты составляют 40-60%, В-лимфоциты – 20-40%, НК-клетки – 2-3%; межэпителиальные лимфоциты на 80-90% представлены Т-клетками, среди которых основной процент принадлежит СD8+-лимфоцитам, обладающих цитотоксичностью и способностью усиливать продукцию sIgA.
Проникновение патогена в слизистую оболочку приводит к его захвату макрофагами и презентации Т- и В-лимфоцитам. Из просвета кишечника антигены доставляются в индуктивный отдел иммунной системы слизистой с помощью М-клеток, где в дальнейшем представляются иммунокомпетентным клеткам.
Под влиянием антигена происходит отбор клоноспецифических Т- и В-лимфоцитов , их активация и пролиферация. Большая часть активированных Т- и В-лимфоцитов проходит своё развитие до зрелых эффекторных клеток (плазматических или цитотоксических клеток) в индуктивном отделе иммунной системы слизистых (лимфоидных узелках, лимфоидных бляшках, регионарных лимфатических узлах), после чего эти клетки мигрируют в эффекторную зону иммунной системы слизистых, где и реализуют свои свойства (продуцируют IgA или вызывают цитолиз чужеродных клеток).
Основную роль в регуляции дифференцировки IgA+ В-клеток в антитело-секретирующие клетки играют ТН2-хелперы (CD4+, ), и продуцируемые ими ИЛ-5, ИЛ-6.
Часть антигенактивированных в слизистых покровах Т- и В-лимфоцитов через лимфатические сосуды и грудной лимфатический проток попадает в системную циркуляцию, откуда они диссеминируют в селезенку, отдаленные лимфатические узлы и индуктивные участки лимфоидных образований слизистых других систем организма. При проникновении антигена через слизистую кишечника процесс миграции и рециркуляции лимфоцитов схематически представлен на рис.2-29. Такая высокая миграционная активность лимфоидных клеток слизистых обеспечивает непрерывное пополнение всех участков слизистых покровов (желудочно-кишечного тракта, респираторной системы, мочеполовой системы и железистых органов) антигенреактивными Т- и В-лимфоцитами, что в итоге служит постоянному поддержанию высокой общей иммунореактивности организма.
Особую роль в этом процессе играет иммунная система желудочно-кишечного тракта, которая, как известно, находится в постоянном контакте с громадным потоком микробного и аллергенного материала. Установлено, что пейеровы бляшки тонкой кишки являются важным (но не единственным) источником плазмоцитов, секретирующих IgA, практически для всех слизистых оболочек и железистых органов, а стимуляция иммунокомпетентных клеток пейеровых бляшек ведет к активации иммунной системы не только ЖКТ, но и дыхательного и урогенитального трактов. Подтверждением этому служат результаты следующих экспериментов и клинические наблюдения. Так, показано, что при внутрижелудочном введении мышам ликопида – синтетического аналога компонентов клеточной стенки всех бактерий, в Lamina propria как дыхательного тракта, так и тонкой кишки происходит существенное увеличение числа IgA-секретирующих клеток. Такие мыши становятся нечувствительными к интраназальному заражению вирусом гриппа. В клинике установлено, что стимуляция иммунной системы тонкой кишки человека приводит к увеличению уровня sIgA в секретах бронхолёгочного тракта и шейки матки, исчезновению бактериального вагиноза, исчезновению кандилом шейки матки, а также к существенному улучшению клинического состояния и удлинению ремиссии больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Известно, что секреторный IgA обеспечивает эффективную защиту слизистых покровов от инвазии микробов, вирусов, от проникновения токсинов и аллергенов, усиливает антибактериальную активность фагоцитов. Селективный дефицит IgA, развивающийся по разным причинам, в том числе и вследствие мутации в структурных генах Нa-цепи, способен приводить к аллергическим, инфекционным и аутоиммунным заболеваниям кишечника и других слизистых структур организма. Установлено, что повышенный поток микробных антигенов и токсинов может вести к активации «дремлющих» клонов аутоиммунных лимфоцитов и при наличии соответствующих условий может служить пусковым механизмом в развитии патологического процесса. Отсюда следует, что нормализация работы иммунной системы слизистых покровов и поддержание нормальной продукции IgA является обязательным условием лечения и профилактики инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваний.
24.сучасне уявл про структуру та фації головного комплексу гістосумісності. Будова антигенів HLA,схильності до захворювань
серия из четырех видов генов (называемых А, В, С и D), которые кодируют полиморфные белки, содержащиеся на поверхности большинства ядросодержащих клеток. Индивидуумы наследуют от каждого родителя по одному гену (или набору генов), которые принадлежат всем компонентам HLA-системы. Если два индивидуума имеют идентичные типы антигенной лейкоцитарной системы, то они называются гистосовместимыми. Для успешного осуществления тканевой трансплантации необходимо иметь минимальные различия в антигенной лейкоцитарной системе тканей донора и реципиента.
МНС - 4 класи – 1- локуси BCEAGF, ВСА кодують трансплантаційні антигени,експресуються на всіх ядерних клітинах,приймають участь в презентації антигену. Т-л цитотоксичними СД8.інші – не класичні,містяться на статевих клітинах. , 2 клас – локуси DR DP DQ виявлені на В-л , макрофагах, дендритних клітинах. Приймають участь в передачі інфи від МФ до Т-л хелперів СД4 і до В-л. ,3 клас – детермінують синтез білків системи комплементу,, фнп-альфа, бета, білків теплового шоку, не кодують класичні АГ гістосумісності. 4 – мало вивчений.
1і2 група містить інфу про людські АГ ХЛА
25.основні принципи класифікації імунодефіцитів.природжені, комбіновані, та імунодеф В- Т- клітинних ланок:механізми розвитку, клініка,діагностика,лікування.
26. Природжені імунодефіцити фагоцитарної ланки імунної системи та ситеми комплементу, мехи,клініка,діагностика і лікування
Дефіцит системи фагоцитів:
1. Хронічний гранулематоз;
2. Синдром Чедиака - Стейнбринка - Хігасі;
3. Синдром гіперіммуноглобулинемії Е (синдром Джоба);
4. Дефіцит експресії молекул адгезії.
V. Дефіцит системи комплементу.
Природжений ангіоневротичний набряк.
Синдром Чедиака - Стейнбринка - Хігасі. Специфічний дефект. Втрата нейтрофілами здатності вивільняти лізосомальні ферменти при збереженні здатності до злиття фагосом і лізосом. Порушення хемотаксису. Клінічні особливості. Характеризується альбінізмом, фоточутливістю шкіри і важкими рецидивуючими піогенними інфекціями, які викликані, передусім, стрепто- і стафілококами. У таких хворих нейтрофіли містять велетенські лізосоми, які зберігають здатність зливатися з фагосомами, але втрачають здатність вивільняти ферменти, які містяться в них. Як наслідок цього розвивається порушення переварюючої здатності мікроорганізмів. Синдром гіперіммуноглобулінемії Е (синдром Джоба).Специфічний дефект. Знижена продукція інтерферону гамма Т-хелперами 1-го типу. Підвищена продукція IgE >1000 МЕ/МЛ за наявності в анамнезі дерматиту і повторних глибоких гнійних інфекцій з "холодною" течією; вивільняється гістамін який порушує хемотаксис нейтрофілів. Клінічні особливості. Характеризується рецидивуючими, так званими холодними абсцесами шкіри і підшкірної клітковини, лімфовузлів, повторними гнійними отитами з холодною течією, хронічною екземою. Абсцеси дістали назву холодних через відсутність нормальної запальної реакції. Особливу небезпеку представляють важкі епізоди гострих пневмоній, в т.ч. деструктивних (у 50%) з результатом в пневмоцілі (у 50%), абсцеси печінки. Характерними соматичними ознаками є атиповий "атопічний дерматит", диспластичні риси обличчя, спонтанні переломи трубчастих кісток (Таблиця. 8).
Хронічна гранулематозна хвороба (ХГБ) - первинний імунодефіцит фагоцитарної ланки, що характеризується спадковим порушенням бактерицидної функції нейтрофілів, в основі якого лежить нездатність останніх виробляти активні форми кисню, необхідні для киснево-залежного кіллінга фагоцитованих мікроорганізмів. Переважаючий тип спадкоємства - Х-зчеплене (80% хворих - чоловічої статі), проте існує також аутосомно-рецесивна форма захворювання. Клінічні прояви: Хвороба зазвичай починається в ранньому дитинстві, але зрідка її прояв затримується до підліткового віку. Спостерігаються гнійні інфекції шкіри, підшкірної жирової клітковини, лімфатичних вузлів, деструктивні пневмонії, остеомієліт, абсцеси печінки. Характерні рецидивуючі інфекції, обумовлені грамнегативними і грампозитивними мікроорганізмами, що виробляють каталазу (Staph. aureus, Serratia, Escherichia, Pseudomonas). Вірусні і паразитарні інфекції не властиві. Спостерігаються різні види грибкової інфекції з пологів Aspergillus, зухвалі пневмонії або диссеміновані інфекції, і Candida, що вражає переважно слизові оболонки і м'які тканини. Клінічна картина включає затримання фізичного розвитку, BCG -іт.
Досвід лікування хворих з первинними імунодефіцитами дозволив встановити існування певних асоціацій між видом імунодефіциту, збудником і клінічними проявами. Для дефіциту гуморальної і фагоцитарної систем імунітету характерна наявність позаклітинної бактерійної інфекції, а для дефіциту клітинної ланки імунітету - внутрішньоклітинна бактерійна інфекція, а також вірусна, протозойна інфекція і мікоз.
Дефіцит компонентів системи комплементу. Первинний дефіцит компонентів системи комплементу зустрічається рідше, ніж інші первинні імунодефіцити : частота їх складає усього 1% загальної кількості первинних імунодефіцитів. Генетичні дефекти описані для більшості компонентів комплементу - Clq, Clr, Cls, С2, С4, СЗ, С5, С6, С7, С8 і С9. Усі вони наслідуються за аутосомно-рецесивним типом; гетерозиготи можуть бути виявлені при лабораторному обстеженні: у них рівень дефектного білку комплементу понижений наполовину в порівнянні з нормою. Найчастіше в людській популяції опиняється дефіцит С2 : приблизно один з 100 чоловік є гетерозиготним за дефектом цього білку. У представників японської національності найчастіше виявляється дефіцит Clq: приблизно один з п'ятдесяти є гетерозиготним. Найчастішим клінічним симптомом, який асоціюється з дефектами ранніх компонентів комплементу (С1, С2, С4), є іммунокомплексні захворювання. Тоді як природжені дефекти пізніх компонентів комплементу (від С5 до С8) асоціюються з рецидивуючою гонококовою інфекцією. Дефіцит С3 клінічно виявляється рецидивуючою піогенною інфекцією. Таким чином, знайдені клініко-іммунологічні асоціації підтверджують важливість системи комплементу : 1) в елімінації і/або солюбілізації (руйнуванні) імунних комплексів; 2) в антибактеріальному захисті; 3) в механізмах опсонізації. У клінічному плані важливими є також природжені дефекти інгібіторів системи комплементу : С1-інгібітору і СЗb -інактиватора (чинник I). Дефіцит С1-інгібітору клінічно виявляється природженим ангіоневротичним набряком. Наслідується за аутосомно-домінантним типом. Такі хворі схильні до рецидивуючих атак підшкірних набряків, які можуть локалізуватися у будь-якій частині тіла. У таблиці 5 приведені клінічні прояви, пов'язані з дефіцитом різних компонентів комплементу.
Природжений ангіоневротичний набряк. Одним з клінічних прикладів первинного дефекту в системі комплементу є природжений ангіоневротичний набряк, обумовлений недостатністю інгібітору першого компонента комплементу, - С1-інгібітору (С1-інг). Це захворювання наслідується за аутосомно-домінантним типом. Основним клінічним симптомом захворювання є рецидивуючий набряк шкіри і слизових оболонок без ознак запалення. Найчастіша локалізація набряку : кінцівки, обличчя, слизова оболонка порожнини рота, шлунку і кишок, глотки (зіву), гортані. Клінічні особливості природженої форми ангіоневротичного набряку, що відрізняють його від алергічної форми такого набряку : 1) обмеженість по площі; 2) щільна консистенція; 3) біле забарвлення; 4) відносна безболісність при локалізації в шкірі; біль, нудота і діарея при набряку слизової оболонки шлунку і кишок; 5) відсутність свербежу; 6) рідкісна наявність макуло-папульозного і ерітематозного висипу, який не зудить; 7) відсутність асоціації з кропив'янкою.
Набряк слизової оболонки кишок може бути причиною непрохідності, а набряк слизової оболонки верхніх дихальних шляхів - привести до асфіксії.
До чинників, які провокують розвиток набряку, відносяться : 1) травма: а) маніпуляції із зубами; б) тонзилектомія; в) ендотрахеальні маніпуляції; г) випадкова травма; 2) фізичне перенапруження; 3) менструація; 4) вагітність; 5) емоційний шок; 6) тривога, стрес. В 1/3 випадках причинні чинники розвитку набряку не встановлені. Досить часто хворі вказують на те, що за декілька годин до розвитку набряку в цьому місці вони відчувають колення або відчуття стискування.
Тривалість ангіоневротичного набряку, як правило, 24-72 години. Цю ознаку також можна використати для диференціальної діагностики з алергічним ангіоневротичним набряком, для якого характерне швидше зникнення.
Частота появи набряку у різних хворих варіює. Деякі хворі не мають набряків впродовж декількох років, але услід за цим можуть переносити його неодноразово впродовж короткого часу. У інших набряки розвиваються постійно. Цікаво, що в останні два триместри вагітності і під час пологів ангіоневротичний набряк не розвивається.
Імуномодулююча терапія:
Бронхомунал вранці натщесерце по 3,5 міліграми х 1 раз на день (10-30 днів). У подальші 3 місяці по 1 капсулі на день впродовж 10 днів кожного місяця.
Рибомуніл разова доза складає 3 пігулки або гранулят з одного пакетика, заздалегідь розчинений у воді. Препарат приймають вранці натщесерце 1 раз на день. У перші 3 тижні лікування щоденно в перші 4 дні кожного тижня. У подальші 2-5 місяців в перші 4 дні кожного місяця.
27.Поняття набутого імунодефіциту, причини, клініка,діагностика,лікування
28.Імунопатогенез, стадії розвитку,класифікація Віл і сніду.
29.клініко-лабораторні критерії діагностики,принципи тікування ВІЛ-СНІДУ
Оскільки ранній період ВІЛ-інфекції часто є безсимптомним, лікарі та інший медичний персонал можуть виявити його лише за допомогою дослідження крові пацієнта на наявність у ній антитіл (протеїнів, за допомогою яких організм бореться з хворобою) до компонентів ВІЛ. Кількість антитіл у крові піднімається до рівня, який вдається зареєструвати за допомогою наявних сьогодні методів дослідження, приблизно за 1 — 3 місяці після зараження, а до рівня, здатного давати позитивний результат в обстеженнях за допомогою стандартних тестових систем, лише за 6 місяців. Людей, що мають контакт з вірусом, потрібно обстежувати на наявність ВІЛ-інфекції, як тільки пройде час, необхідний для нагромадження в крові противірусних антитіл. Завдяки ранній діагностиці вони можуть отримати адекватне лікування у період, коли їхня імунна система найбільше спроможна боротися з ВІЛ, і таким чином запобігти розвитку деяких опортуністичних інфекцій (див. розділ «Лікування»). Крім того, своєчасне виявлення інфекції спонукає пацієнтів утримуватися від вчинків, які могли б стати причиною зараження інших осіб. Для діагностики ВІЛ-інфікування лікарі користуються тестовими наборами двох типів: ELISA та Western Blot. Якщо ймовірність наявності інфекції в організмі велика, а обидва тести дають негативний результат, лікарі можуть вдатися до пошуків у крові власне віруса або порадити пацієнтові повторно пройти тести пізніше, коли існуватиме вища вірогідність накопичення необхідної кількості антитіл у крові. Діти, що народжуються від ВІЛ-інфікованих матерів, теж можуть бути вражені вірусом, але можуть бути і неінфікованими, проте у будь-якому випадку протягом перших кількох місяців життя мають у крові антитіла, отримані від матері. За відсутності симптоматики вірогідний діагноз ВІЛ-інфекції за допомогою стандартних тест-систем може бути поставлений лише у дітей віком понад 15 місяців. У цьому віці наявність антитіл матері у крові дитини є малоймовірною, проте у випадку інфікування організм починає виробляти власні антитіла. Нові технології виявлення самого вірусу використовуються для діагностики ВІЛ-інфекції у дітей віком від 3 до 15 місяців. Нині проводяться випробування кількох тест-систем діагностики ВІЛ-інфекції у дітей віком до 3 місяців.