2 Метаболізм білірубіну

Жовчними пігментами називають продукти розпаду гемоглобіну та інших хромопротеїнів – міоглобіну, цитохромів і гемовмісних ферментів. До жовчних пігментів належать білірубін та уробілінові тіла – уробіліноїди.

У нормі близько 80% білірубіну утворюється при розпаді еритроцитів. За фізіологічних умов в організмі дорослої людини за одну годину руйнується 1-2·10⁸ еритроцитів. Таким чином, протягом доби у людини, вагою 70 кг, оновлюється приблизно 6 г гемоглобіну. Еритроцити фагоцитуються макрофагами головним чином у селезінці, а також у кістковому мозку і печінці. Розпад гемоглобіну починається з розкриття циклічної структури протопорфірину: відбувається розрив α-метинового містка між двома пірольними кільцями внаслідок окиснення атома вуглецю до СО. Реакція каталізується складною ферментною системою ендоплазматичного ретикулуму – гемоксигеназою. Утворюється зелений кров’яний пігмент вердоглобін. При подальшому розпаді вердоглобіну відщеплюється білковий компонент - глобін, іон заліза, та відбувається утворення жовчного пігменту зеленого кольору – білівердину.

Залізо, що вивільняється при утворенні білівердину, включається в загальний обмін заліза й повторно використовується для синтезу гемопротеїнів чи відкладається для запасання. Глобін гідролізується протеолітичними ферментами й поповнює пул амінокислот організму.

Білівердин, відновлюючись під дією білівердинредуктази, перетворюється в пігмент червоно-коричневого кольору – білірубін. Утворений пігмент називають вільним, або некон’югованим.

Подальший метаболізм білірубіну головним чином відбувається в печінці. Однак вільний білірубін є погано розчинним у плазмі й воді, тому у крові він транспортується в комплексі з альбуміном. Для визначення вільного білірубіну в крові необхідне попереднє осадження білка спиртом чи кофеїновим реактивом. Лише після цього білірубін вступає у взаємодію з діазореактивом, тому його по-іншому називають непрямим білірубіном. Вільний (непрямий) білірубін не проходить через нирковий бар’єр і в сечу не потрапляє. У комплексі з альбуміном білірубін надходить у печінку. У подальшому метаболізм білірубіну складається з трьох процесів:

• поглинання білірубіну паренхімальними клітинами печінки (за участю цитоплазматичних транспортних білків, позначених як “Y” та “Z”);

• кон’югація білірубіну в гладкому ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів;

• секреція білірубіну з ендоплазматичного ретикулуму в жовч.

У печінці відбувається перехід білірубіну від альбуміну на синусоїдальну поверхню гепатоцитів за участю насичувальної системи перенесення. Ця система має дуже велику ємність і навіть при патологічних станах не лімітує швидкість метаболізму білірубіну.

У гепатоцитах білірубін зв’язується (кон’югує) з УДФ-глюкуроновою кислотою (УДФГК), завдяки чому він переходить у водорозчинну (і менш токсичну) форму. Ця реакція каталізується ферментом УДФ-глюкуроніл-трансферазою. Спочатку відбувається утворення білірубін-моноглюкуроніду (в гладкому ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів), а потім диглюкуроніду білірубіну (у канальцях мембрани гепатоцитів). Утворений глюкуронід білірубіну отримав назву зв’язаного, або кон’югованого, білірубіну. Він дає пряму реакцію з діазореактивом, тому по-іншому його називають прямим білірубіном.

Кон’югований (зв’язаний, прямий) білірубін – це нормальний компонент жовчі. Секреція його в жовч відбувається проти досить високого градієнта концентрації за участю механізмів активного транспорту. Цей транспорт є стадією, що лімітує швидкість метаболічної трансформації білірубіну в печінці. У кров кон’югований білірубін потрапляє в дуже невеликій кількості. Він може проходити через нирковий бар’єр, але оскільки в крові здорової людини його дуже мало, то в сечі він не визначається звичайними лабораторними методами.

У складі жовчі кон’югований білірубін надходить у тонкий кишечник, де від нього відщеплюється глюкуронова кислота (ГК) за участю специфічних бактеріальних ферментів β-глюкуронідаз; далі кишкова мікрофлора відновлює пігмент із послідовним утворенням мезобілірубіну і мезобіліногену (уробіліногену). Деяка кількість мезобіліногену утворюється вже в печінці і надходить у жовчний міхур разом із глюкуронідами білірубіну. Із тонкої кишки частина утвореного мезобіліногену (уробіліногену) всмоктується через кишкову стінку, потрапляє у ворітну вену та надходить у печінку, де повністю розщеплюється до дипіролів, тому в нормі до загального кола кровообігу та в сечу мезобіліноген (уробіліноген) не потрапляє. При ушкодженні паренхіми печінки процес розщеплення мезобіліногену (уробіліногену) до дипіролів порушується й уробіліноген переходить у кров і звідти в сечу, де окиснюється до уробіліну киснем повітря.

У нормі більша частина безколірного мезобіліногену з тонкої кишки надходить у товсту, де відновлюється в стеркобіліноген за участю анаеробної мікрофлори. Утворений безколірний стеркобіліноген у нижніх відділах товстого кишечника (головним чином у прямій кишці) при контакті з повітрям окиснюється до оранжево-жовтого стеркобіліну та виділяється з калом.

Лише невелика частина стеркобіліногену всмоктується в систему нижньої порожнистої вени (потрапляє спочатку в гемороїдальні вени) і в подальшому цей водорозчинний пігмент виділяється нирками під назвою «уробіліну» сечі. Отже, в нормі сеча людини містить у слідовій кількості похідні білірубіну (білірубіноїди), які в клінічній практиці ще мають назву уробілінових тіл. Ці слідові концентрації пігменту в сечі можуть не визначатися звичайними клініко-біохімічними методами дослідження, і тому вважають, що в сечі здорової людини «уробілін», як правило, відсутній.

На рисунку 1 зображена схема катаболізму гемоглобіну та біотрансформації жовчних пігментів.

О₂

НАДФН+Н⁺ НАДФ⁺ Н₂О

Гемоглобін Вердоглобін Вердогемохром

гемоксигеназа гідроліз

СО

Глобін Fe²⁺

НАДФН+Н⁺ Білівердин

білівердин-

Клітини ретикуло- НАДФ редуктаза

ендотеліальної системи

Білірубін

Кров комплекс білірубіну

з альбуміном

Печінка 2УДФ 2УДФГК

Білірубін-диглюкуронід Білірубін

УДФ-глюкуроніл-

трансфераза

Мезобіліноген ди- і трипіроли

Жовч

Кишечник

Білірубін-диглюкуронід

β-глюкуронідаза

2ГК

Білірубін

відновлення Кров Сеча

Мезобіліноген

(уробіліноген) Уробіліноген Уробілін

відновлення

Стеркобіліноген Стеркобіліноген Стеркобілін

окиснення (“уробілін”)

Кал Стеркобілін

Рисунок 1 - Катаболізм гемоглобіну та біотрансформація жовчних пігментів