9 Гепатотоксичні речовини

Ураження печінки може бути викликане дією різних фармакологічних і хімічних агентів. Для деяких із цих речовин токсичний ефект передбачуваний і залежить від дози, тоді як токсичність інших пов’язана з індивідуальною чутливістю окремих індивідуумів.

Метаболізм ліків у печінці має дві стадії.

У першій стадії в гладкій ендоплазматичній сітці гепатоцитів відбувається утворення полярних груп внаслідок окиснювальних реакцій. Утворені при цьому метаболіти, гепатотоксичні деривати є у деяких випадках навіть більш активними, ніж самі лікарські засоби. У патогенезі лікарських уражень печінки суттєва роль в окиснювальних процесах належить цитохрому Р-450, С-редуктазі, монооксигеназам зі змішаною функцією. Родина цитохромів Р-450 становить групу ізоферментів, що здійснюють реакцію гідроксилювання, деалкілування та дегідрогенізації. Ідентифіковано близько 50 ізоферментів системи Р-450.

Друга стадія печінкової біотрансформації включає зв’язування (кон’югацію) метаболітів першої фази з різними субстратами – глюкуронідами, сульфатом і глутатіоном. Нетоксичні гідрофільні полярні сполуки, що утворилися, виводяться з сечею й жовчю.

Активність ферментів, що метаболізують ліки, збільшується при зловживанні алкоголем (індукція синтезу ферментів ендоплазматичного ретикулуму). Крім того, ступінь ферментної активності залежить від генетичних факторів, попередньої лікарської терапії, а також характеру взаємодії препаратів, що застосовуються одночасно.

До молекулярних механізмів уражень печінки лікарськими препаратами належать:

• перекисне окиснення ліпідів;

• денатурація білків;

• виснаження запасів АТФ;

• порушення функцій мітохондрій;

• утворення вільних радикалів;

• утворення гаптенів;

• зв’язування з ядерними та цитоплазматичними молекулами;

• блокування транспортної РНК;

• зв’язування з мембранними рецепторами;

• порушення гомеостазу кальцію;

• руйнування цитоскелету.

Захворювання печінки призводять до зниження активності ферментів, які метаболізують ліки, що може супроводжуватися зниженням плазмового кліренсу медикаментів. Печінка має великі метаболічні резерви, і доки не розвинеться їх декомпенсація, ураження печінки лікарськими препаратами не виявляється. Слід зазначити, що зв’язування з глюкуроновою кислотою являє собою одну з найбільш стійких функцій печінки.

Ураження паренхіми печінки при алкогольному гепатиті або цирозі, хронічному активному гепатиті значно сильніше впливає на метаболізм ліків, ніж ушкодження жовчних шляхів при холестатичному гепатиті й первинному біліарному цирозі. При цьому у хворих із внутрішньопечінковим холестазом кліренс ліків, що виділяються з жовчю, сповільнюється.

При захворюваннях печінки зі зниженим синтезом альбуміну зменшується зв’язування ліків із альбуміном сироватки, що призводить до підвищення біологічної активності ліків. Ендогенні токсини можуть заміщувати медикаментозні агенти в інших білкових сполуках. Наслідком цього є зменшення надходження ліків у метаболізуючу їх систему гепатоцитів.

Ліки, що спричинюють ураження печінки, поділяють на дві групи: перша група – істинні гепатотоксини, що викликають облігатні реакції, друга – гепатотоксини, що залежать від ідіосинкразії з факультативними реакціями.

Реакції, що викликаються препаратами першої групи, визначаються дозою й часом приймання ліків, розвиваються в більшості осіб.

Реакції, що виникають при прийманні препаратів другої групи, не залежать від дози препарату, розвиваються лише в небагатьох осіб, особливо чутливих до цього препарату. Частота гепатотоксичних уражень при використанні цих ліків становить 0,1%, але прояви мінімальних порушень функцій печінки досягають 10%.

Перша група включає ліки, які є гепатотоксинами опосередкованої дії. Це головним чином метаболіти й споріднені до них речовини, що викликають ураження гепатоцитів шляхом інтерференції з яким-небудь процесом обміну речовин. Серед гепатотоксинів опосередкованої дії виділяють цитотоксичні, холестатичні й канцерогенні.

До цитотоксичних речовин належить пуроміцин і тетрациклін; до холестатичних – анаболічні стероїди, алкіловані в положені С-17, літохолева кислота. Ці речовини викликають ураження печінки шляхом вибіркового порушення секреції в жовчні канальці.

У другій групі факультативних гепатотоксинів виділяють дві підгрупи:

1) речовини, які викликають ураження печінки за рахунок алергічних реакцій за типом гіперчутливості (характерним є розвиток гранулематозного запалення за наявності великого числа еозинофілів та інших алергічних реакцій із лихоманкою, висипом, еозинофілією);

2) речовини, що викликають медикаментозне ураження печінки за рахунок токсичних метаболітів, що утворюються в процесі біотрансформації лікарських препаратів у печінці. У розвитку ураження печінки в цих випадках може відігравати роль зниження глутатіонових ферментів гепатоцитів. Гепатотоксини ідіосинкразії, наприклад хлорпромазин, також можуть виявляти ушкоджуючий ефект шляхом утворення потенційно токсичних метаболітів, у той час як інші метаболіти нетоксичні або малотоксичні. Ймовірно, що індивідуальна переносність ліків визначається швидкістю перетворення токсичних метаболітів.

Передбачають також, що реактивні метаболіти виконують роль гаптенів, що зв’язуються з макромолекулами клітин і утворюють антигени. Таким чином, індукуються імунопатологічні реакції, що призводять до ураження клітин печінки. У ряді випадків порушення метаболізму ліків є генетично детермінованими.

У таблиці 5 наведено основні токсини та лікарські препарати, що викликають ураження печінки.

Таблиця 5 - Токсичні та лікарські речовини, що викликають ушкодження печінки