2.Препараты андрогенов и их синтетические аналоги. Антагонисты андрогенов. Стероидные и нестероидные анаболики. Фармакодинамика. Показания и противопоказания к назначению. Побочные эффекты.

В мужских половых железах интерстициальными клетками Лейдига (гландулониты яичка) вырабатывается гормон тестостерон (стероидное соединение). Значительная часть тестостерона превращается во многих органах (например, в предстательной железе) в дигидротестостерон, обладающий наибольшим аф­финитетом к андрогенным рецепторам, которые локализуются внутриклеточ-но. Принцип рецепторного действия андрогенов аналогичен таковому других стероидов.

Под влиянием тестостерона развиваются половые органы и вторичные поло­вые признаки, контролируется сперматогенез. Тестостерон оказывает также вы­раженное влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называе­мое анаболическое действие), увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах воды, ионов кальция, натрия, хлора и др. Продукция тестостерона регулируется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном передней доли гипофиза. В пе­чени из тестостерона образуется андростерон (в 10 раз менее активен), обнару­живаемый в моче. В плазме крови примерно 65% циркулирующего тестостерона связано со специфическим глобулином, синтезируемым в печени.

Активность андрогенов иногда определяется биологическим путем. Испытуемый пре­парат вводят кастрированному петуху и наблюдают за восстановлением атрофированных при кастрации гребня и бородки. Одна единица действия (I ЕД) соответствует активности 0,1 мг кристаллического андростерона.

В медицинской практике широко применяют эфиры тестостерона: тестосте­рона пропионат и тестэнат (тестостерона энантат), получаемые синтетичес­ким путем (см. химические структуры). Оба препарата обладают выраженной ан-дрогенной и анаболической активностью. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью. Тестостерона пропионат вводят 1 раз в 2 дня, тестэнат -1 раз в 3—4 нед. Оба препарата выпускают в масляных растворах для внутримы­шечных инъекций. При введении внутрь они малоэффективны, так как быстро разрушаются в печени.

Синтетический андроген метилтестостерон по химическому строению и биологическому действию аналогичен тестостерону, но в несколько раз уступает последнему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эф­фективность при приеме внутрь. Наиболее рационально его сублингвальное вве­дение в виде таблеток, которые держат под языком до полного их рассасывания.

Применяют препараты с андрогенной активностью при недостаточной функ­ции мужских половых желез (при половом недоразвитии, импотенции и других нарушениях), а также у женщин при раке молочной железы и яичников (у жен­щин до 60 лет), при дисменорее, климактерических расстройствах.

Андрогены могут вызывать побочные эффекты. У женщин наблюдается мускулинизируюший эффект (вирилизм) — огрубение голоса, рост волос по мужс­кому типу и др. Возможна задержка в организме избыточных количеств воды и ионов натрия. Метилтестостерон может вызвать желтуху.

Созданы и антагонисты андрогенных гормонов. В принципе продукцию тесто­стерона можно уменьшить с помощью препарата гормона гипоталамуса гонадо-релина или его синтетического аналога леупрорелина, если создавать их по­стоянную высокую концентрацию в организме (при этом способе дозирования они подавляют продукцию гонадотропных гормонов передней доли гипофиза). Эти препараты можно использовать при гиперплазии предстательной железы.

Способностью подавлять биосинтез андрогенов обладают также противогриб­ковые средства кетоконазол и его аналоги (за счет ингибирования цитохрома Р-450, участвующего в синтезе стероидов) и спиронолактон.

Однако в качестве антагонистов андрогенов наибольшее внимание привлекли две группы веществ

1)блокаторы андрогенных рецепторов (ципротерона ацетат, флутамид);

2)ингибиторы 5а-редуктазы, угнетающие превращение тестостерона в дигид-ротестостерон (финастерид).

Ципротерона ацетат является производным прогестерона, т.е. относится к числу стероидов. Блокируя андрогенные рецепторы, чувствительные к тестосте­рону (дигидротестостерону), в периферических тканях-«мишенях» препарат по­давляет сперматогенез. После прекращения его введения сперматогенез восста­навливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, он снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандроген-ного действия, ципротерона ацетат обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и, следо­вательно, андрогенов мужскими половыми железами. Одновременно с тестосте­роном в плазме снижается содержание лютеинизирующего и фолликулостиму-лирующего гормонов.

Применяют ципротерона ацетат при тяжелом гирсутизме у женщин, при акне, гиперплазии предстательной железы, при гиперсексуальности у мужчин.

Одним из ингибиторов 5а-редуктазы является финастерид. По химическо­му строению это гетероциклический стероид (4-азастероид). Указанный фер­мент способствует переходу тестостерона в д и гидротестостерон, что постоянно происходит в ряде .Имеются данные о том, что при гиперплазии простаты в ней увеличивается содержание ди гидротестостерона. Взаимодействие последне­го с андрогенными рецепторами в предстательной железе, по-видимому, стиму­лирует продукцию факторов роста, которые способствуют ее гипертрофии. Яв­ляясь конкурентным ингибитором 5а-редуктазы, локализующейся в мембране

ядер клеток, финастерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестос­терона в простате, а также его концентрацию в плазме крови. Основное примене­ние — лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Препа­рат уменьшает размеры железы и примерно у 1/3 пациентов улучшает процесс мочеотделения. На половую потенцию и либидо он обычно не влияет.

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта (около 60%). Ме­таболизируется в печени. t_1/2 ~ 8 ч. Действие сохраняется до 24 ч. Выделяется поч­ками и кишечником.

Весьма эффективен при этой патологии и дутастерид (аводарт), ингибиру-ющий обе изоформы 5а-редуктазы (финастерид ингибирует преимущественно 2-й тип).

3.Гипотензивные (антигипертензивные) средства. Классификация. Фармакодинамика препаратов центрального действия, адреноблокаторов, миотропных вазодилятаторов. Сравнительная фармакологическая характеристика препаратов. Побочные эффекты.

Антигипертензивные средства.

Уровень артериального давления зависит:

1. От тонуса резистивных и емкостных сосудов

2. От сократительной активности миокарда

3. От объема циркулирующей жидкости

4. От активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Антигипертензивные средства – ЛС разного механизма действия, но направлены

Классификация.

1. Нейротропные средства: уменьшают стимулирующее влиянеи симпатической иннервации

1. Препараты центрального действия: угнетают активность сосудодвигательного действия.

• Агонисты α₂ –рецепторов: клонидин (клофелин)

• Агонисты I₁-имидизиновых рецептров: моксонидин, рилменидин

2. Препараты перефирического действия:

• Ганглиоблокаторы: гигроний

• Симпатолитики: резерпин

• α-блокаторы: празозин

• β-адреноблокаторы

• Неселективные: пропранолол

• Кардиоселективные: атенолол, метопролол, небиволол

• Гибридные: карведилол, лабеталол

2. Препараты миотропного действия:

1. Блокаторы медленных кальциевых каналов: нифедипин, верапамил, дилтиазем

2. Активаторы калиевых каналов: миноксидил

3. Нитровазодилататоры: нитропруссиднатрия

4. Ингибиторы ФДЭ: диабазол, папаверин

5. Разные: гидралазин, магния сульфат

3. Влияющие на ренин-ангиотензиновыую систему:

1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ): каптоприл, эналаприл

2. Блокаторы рецепторов ангиотензина II: лозартан, эпросартан, вальсартан

4. Диуретики: фуросемид, гипотиазид

5. Комбинированные препараты: альдефан, капозид

Характристика препаратов центрального действия.

α₂-адреномиметики.

КЛОНИДИН и ГУАНФАЦИН стимулируют α₂-АР в ЦНС и переферических сосудов. Снижает эффективность СДЦ.

МЕТИЛДОФА превращается в активный метаболит α-метилнорадреналин, который стимулирует пресинаптические α₂-рецепторы.

Эти перпараты расширяют сосуды, снижают АД, ЧСС, сердечный выброс; уменьшают уровень катехоламинов в крови.

Побочные эффекты:

• Задержка натрия и воды в организме

• Седативное действие, сонливость, сухость во рту

• Клонидин и метилдофа действуют непродолжительно (их принимают до 4 раз в сутки)

• После в/в введения клонидина и гуанфацина м.б. кратковременное повышение АД (за счет стимуляции α-АР периферических сосудов).

Клонидин – стимулирует пресинаптические α₂-рецептрры и I-рецепторы нейронов вазомоторных центров, угнетает выделение медиатора норадреналина. При закапывании в глаза снижает внутриглазное давление в результате снижение секреции и улучшение оттока внутригразной жидкости (используют при глаукоме).

Побочные эффекты клонидина:

• Сухость во рту, запоры

• Вялость. Седативный эффект, сонливость. В больших дозах –угнетение сознания, потеря сознания, амнезия, коллапс.

• Нарушения памяти, снижение умственной работоспособности, депрессия (чаще у пожилых лиц)

• Задержка жидкости в организме (уменьшение экскреции Na⁺).

• Сексуальные расстройства

• Угнетает секрецию инсулина и снижает чувствительность рецепторов к инсулину.

• При внезапной отмене - синдром отдачи

Агонисты имидазолиновых рецепторов.

Стимулируют I₁–рецепторы нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга (центр регуляции периферической симпатической нервной системы). Подавляется активность СДЦ ствола мозга, снижается АД, уменьшается ЧСС.

Преимущества:

• хорошо переносятся,

• действуют длительно (их принимают 1 раз в сутки),

• дают меньше побочных эффектов.

• усиливают эффекты инсулина и липолиз (предпочтительны у больных с ожирением и сахарным диабетом II типа).

Внезапная отмена моксонидина ирилменидина не приводит к развитию синдрома отмены

Характеристика препаратов периферического действия.

Ганглиоблокаторы.

Блокируют н-холинорецепторы симпатических ганглиев, что ведет к торможению сосудосуживающей импульсации. Дают много побочных эффектов. Применяют при гипертоническом кризе, отеке легких, эклампсии, применяют в анестезиологии для управляемой гипотензии (вводят в/в капельно).

Симпатолитики.

В связи с непредсказуемостью первоначального гипотензивного эффекта (возможно как повышение АД, так и развитие ортостатического коллапса), большим количеством побочных эффектов, недостаточной эффективностью при приеме в средних терапевтических дозах, препараты не рекомендованы для длительного лечения артериальной гипертензии.

α-адреноблокаторы.

Празозин - время наступления эффекта 2-4 час, продолжительность действия 6-8 час

Альфузозин - время наступления эффекта 3 час, продолжительность действия 8-12 час

Доксазозин - время наступления эффекта 2-6 час, продолжительность действия 18-36 час

Теразозин - время наступления эффекта 15-30 мин, продолжительность действия 12-24час

Тамсулозин - (время наступления эффекта 6-12час, продолжительность действия 22-24час

Блокируют постсинаптические α1–адреноблокаторы, что препятствует сосудосуживающему действию норадреналина. Применяют для лечения артериальной гипертензии. В урологии при лечении доброкачественной гиперплазии простаты (т.к. блокируют α_1А – адренорецепторы, расположенные в гладкой мускулатуре простаты).

Недостатки:

• чрезмерная вазодилатация и связанная с ней задержка жидкости в организме, отеки

• рефлекторная активация симпатической НС (тахикардия, нарушение ритма, учащение приступов стенокардии)

• ослабление эффекта при курсовом назначении препарата (особенно неселективных альфа-адреноблокаторов и празозина). Поэтому их назначают с диуретиками.

β-адреноблокаторы.

• Гипотензивый эффект: связан с блокадой β₁–АР сердца (уменьшается ЧСС, сердечный выброс, снижается АД) и блокадой β₁ –АР в клетках юкстагломерулярного аппарата почек (угнетается секреция ренина)

• Антиангинальный эффект: В результате уменьшения силы сердечных сокращений и ЧСС уменьшается потребность миокарда в кислороде.

• Противоаритмичесикий эффект: Блокируя β1–адренорецепторы сердца, они угнетают автоматизм, возбудимость, проводимость

• При хронической сердечной недостаточности: снижают симпатические влияния на сердце, разгружают работу сердца, уменьшают ЧСС, АД

Побочные эффекты β-адреноблокаторов:

• Брадикардия, ухудшение синоатриальной и А-В проводимости, артериальная гипотензия

• Обострение хронических обструктивных заболеваний легких

• Нарушения функции ЦНС (бессонница, головные боли, парестезии и др.)

• Метаболические нарушения (гипогликемия, нарушение липидного состава)

• Нарушение половой функции у мужчин

• Синдром отмены (рикошетная гипертензия)

Классификация блокаторов калициевых каналов.

Классификация по химической структуре.

1. Дигидропиридины (влияют на тонус артерий): нифедепин, нимодипин

2. Бензотиазепины (влияют на артерии и миокард): дитиазем

3. Фенил-алкил-амины (влияют на миокад): верапамил, галлопамил

Классификация по поколениям:

1. Поколение: (короткого действия): нифедипин, дилтиазем

2. Поколение

IIа пролонгированные формы препаратов I поколения: нифедипинSR, верапамилSR, дилтиаземSR

IIbновые химические соединения: исрадипин

3. Поколение: амлодипин, лацидипин

Механизм действия.

Избирательно блокируют блокируют цитоплазматические потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа. Снижается трансмембранный кальциевый ток в кардиомиоцитах, пейсмекерных клетках и ГМК.

Основные эффекты.

• Гипотензивный - ЛС расширяют периферические сосуды, уменьшается ОПСС, снижается системное АД.

• Антиангинальный - Расслабление ГМК коронарных сосудов приводит к повышению доставки крови к сердцу.Снижение силы и ЧСС приводит к уменьшению работы сердца и потребности миокарда в кислороде.

• Противоаритмический - Обусловлен влиянием на проводящую систему сердца (снижение автоматизма, проводимости, увеличение ЭРП)

Побочные эффекты.

• Со стороны ССС: покраснение лица, ощущение прилива к лицу, аритмии, периферические отеки

• Со стороны ЦНС: головная боль, депрессия, сонливость, бессонница

• Со стороны ЖКТ: запор (чаще при применении верапамила), диарея, анорексия

• Аллергия

• Синдром отмены

Средства влияющие на ренин-ангиотензиновыую систему.

Классификация.

1. Липофильные лекарства: каптоприл, алацеприл

2. Липофильные пролекарства:

• С почечной элиминацией: беназеприл, эналаприл,

• С печеночной элиминацией: спираприл, трандораприл

• С двумя путями элиминации: моэксиприл, рамиприл

3. Гидрофильные лекарства: лизиноприл, церонаприл

Характеристика ингибиторов АПФ.

• Высокая биодоступность при приеме внутрь

• Длительное действие (прием 1-2 р/сут), кроме каптоприла (2-3 р/сут.)

• Не оказывают отрицательного влияния на ЦНС и вегетативную НС

• Не нарушают когнитивные функции у пожилых людей

• Метаболически нейтральны (не изменяют уровень липидов, мочевой кислоты, глюкозы в крови)

• Не угнетают сексуальную активность

• Нефро- и кардиопротекторное действие

• Антиатеросклеротическое действие

• Снижают частоту сердечно-сосудистых осложнений и смертность

Побочные эффекты.

• Першение и сухой кашель

• Артериальная гипотония (эффект первой дозы)

• Гиперкалиемия, повышение конц. креатинина

• Головокружение, головная боль

• Ангионевротический отек

• Нарушение вкусовых ощущений

• Кожные высыпания

• Лейкопения

• Тошнота

Противопоказания.

• Беременность

• Детский возраст

• Стеноз почечных артерий

• Тяжелая почечная недостаточность

• Выраженная гиперкалиемия

• Индивидуальная непереносимость

Хараткеристика блокаторов ангиотензиновых рецепторов.

Классификация.

1. Активные лекарственные препараты: лозартан, эпросартан

2. Пролекарства: кандесартан

Особенности.

• Селективная блокада АТ1-рецепторов

• Отсутствие влияния на метаболизм брадикинина

• Не уступают по антигипертензивной эффективности ингибиторам АПФ

• Переносятся лучше ингибиторов АПФ

• Малое число побочных эффектов

Диуретики.

Для снятия гипертонического криза используют фуросемид действует быстро через 2-4 минуты. Для лечения применяют препараты длительного действия – дихлотиазид, спиронолактон.

Препараты уменьшают объем жидкости, сердечный выброс, снижают АД, уменьшают чувствительность α-рецепторов к катехоламинам. Назначают только в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

4.Выпишите: неостигмин (прозерин), карбамезепин, ранитидин.