4. 3. Практические работы (задачи), которые выполняются на занятии:

1.Обследование больного с ХЛЛ и ХМЛ.

2.Постановка предварительного диагноза.

3.Составление плана необходимых лабораторных и инструментальных исследований с целью

подтверждения предварительного диагноза.

4.Формулировка окончательного диагноза согласно классификации.

5.Обсуждение принципов дифференциальной терапии больного, учитывая стадию болезни и

наличия осложнений.

6.Выписывание рецептов больному.

7.Обсуждение прогноза для больного, вопросам медицинской реабилитации и трудоустройства.

8.Вопросы профилактики.

Содержание темы

Хроническая лимфоидная лейкемия - зрелоклеточная опухоль с поражением иммунокомпетентнои системы, при которой происходит злокачественная пролиферация малых, морфологически зрелых лимфоцитов с тенденцией к их накоплению в костном мозге, периферической крови и лимфоидных органах. В 95% случаев морфологическим субстратом опухоли являются зрелые В-лимфоциты. Лейкемические клетки происходят из одного предшественника и представляют собой моноклонову пролиферацию.

Этиология хронической лимфоидной лейкемии неизвестна. У половины больных определяют цитогенетические аномалии 12-й и 14-й хромосом. В-клеточный фенотип поверхностных антигенов характеризуется наличием фенотипов СD19 +, СD20 +, СD2И +, СD23 +, СD24 +. Большинство клеток содержат рецепторы к Fс-фрагмента иммуноглобулинов и к эритроцитам мышей. Для В-лимфоцитов характерна низкая экспрессия поверхностных рецепторов к IgM и IgD. Клетки большинства больных на хроническою лимфоидною лейкемию с Т-клеточным фенотипом является СD5-положительной, не образуют розеток с эритроцитами мышей. Хроническая лимфоидная лейкемия характеризуеться развитием дефектов клеточного иммунитета, угнетением неспецифической резистентности организма, частыми аутоиммунными осложнением (иммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия).

Классификация. Хроническую лимфоидную лейкемию классифицируют по стадиям по системам Рей и Бинет, используя изменения в анализе периферийной крови и клинические проявления:

Систематизация клинических проявлений хронической лимфоидной лейкемии

(Rai Staging System)

Стадия	Клинические признаки	Медиана выживания, мес
0	лимфоцитоз в крови и костном мозге	> 150
I	лимфоцитоз и увеличение размеров лимфатичних узлов	101
II	лимфоцитоз и увеличение размеров селезенки и (или) печени	> 71
III	лимфоцитоз и анемия (уровень гемоглобина <110 г / л)	19
IV	Лимфоцитоз и тромбоцитопения (коли- чество тромбоцитов менее 100 • 109 / л)	19
Систематизация клинических стадий хронической лимфоидной лейкемии (Binnet Staging System,)
Стадия	Клинические признаки	Медиана выживания, мес
А	лимфоцитоз в крови и костном мозге, пальпируется менее трех увеличенных лимфоидных органы	>120
В	лимфоцитоз в крови и костном мозге, пальпируются три и более лимфоидных органы	61
С	признаки стадии В с анемией (уровень гемоглобина <110 г / л у мужчин и <100 г / л у женщин) или с тромбоцитопенией (количество тромбоцитов менее 100 • 109 / л)	32

Клиника. У 25% больных заболевание протекает бессимптомно и обнаруживается случайно во время осмотра или лабораторных исследований - находят абсолютный лимфоцитоз, увеличение лимфатических узлов. В случае развития клинических проявлений больные могут жаловаться на общее недомогание, быструю утомляемость, частые рецидивирующие инфекционные и гемолитические осложнения. Увеличение лимфатических узлов определяют у 80% больных. При пальпации они подвижные, не болезненны, тестообразной консистенции, часто достигают больших размеров. С прогрессированием заболевания наблюдается похудение, анемия, геморрагические осложнения (петехии, экхимозы); клеточная инфильтрация легких, сердца, почек, увеличение лимфатичних узлов пищеварительного тракта, брюшной полости, средостения. У большинства больных обнаруживают увеличенную селезенку, в некоторых розвивается значительная гепатоспленомегалия. При Т-клеточной хронической лимфоидной лейкемии могут наблюдаться различные неспецифические высыпания на коже (опоясывающий лишай, эритема и др.), опухолевидные розростания. Этот вариант болезни характеризуется значительной спленомегалией, иногда - гепатомегалией, поражением кожи, изредка увеличиваются пери- ферийные, чаще - висцеральные лимфатические узлы. Заболевания быстро прогрессирует, возможно развитие бластного криза. Т-клеточные варианты хронической лимфоидной лейкемии основном характеризуются фенотипом СD4 +, СD8-, реже СD4 +, СD8 + и очень редко - СD4-, СD8 +.

Диагностика хронической лимфоидной лейкемии базируется на выявлении у больного лейкоцитоза, абсолютного лимфоцитозу в периферической крови и костномозговом пунктате, увеличение лимфатических узлов. Во время приготовления мазка периферической крови лимфоциты у больных на хроническою лимфоидную лейкемию имеют тенденцию к разрушению, при этом приобретают специфического вида - это так называемые тени разрушенных клеток Боткина - Гумпрехта. Обнаружение этого феномена является патогномоничным для хронической лимфоидной лейкемии. Повышенной чувствительность больных к инфекционным заболеваниям обусловлена развитием в них гипогаммаглобулинемии, функциональных дефектов лимфоцитов. Часто наблюдаются гранулоцитопения, анемия и тромбоцитопения, которые вызывают нарушение нормального кроветворения в костном мозге вследствие образования инфильтратов лимфоцитов. При спленомегалии селезенке происходит секвестрация нормальных клеток крови. Опасным осложнением является развитие аутоиммунной гемолитической анемии или аутоиммунной тромбоцитопении. В пунктате костного мозга большинство лимфоцитов должна составить более 30% всех ядерных клеток костного мозга. Дифференциальная диагностика осуществляется с другими лимфопролиферативными заболеваниями при проведении лабораторных исследований. Важную роль играет имунофенотипування и гистологическое исследование лимфатического узла.

Прогноз. Прогноз зависит от наличия неблагоприятных прогностических признаков. Неблагоприятными прогностическими признаками являются:

- возраст> 60 лет

- наличие общих симптомов (лихорадка, потливость, уменьшения массы тела);

- время удвоения числа лимфоцитов <12 месяцев;

- диффузный тип инфильтрации костного мозга (в трепанобиоптати)

- высокая активность лактатдегидрогеназы (> 325 Ед).

Лечение. Специфическое лечение назначают в случае развития у больных частых инфекционных осложнений, при значительной лимфаденопатии, спленомегалии, тромбоцитопении. Больные, у которых диагностировано хроническую лимфоидную лейкемию с бедной или отсутствующей клинической симптоматикой, могут наблюдаться амбулаторно. Им не проводят курсы химиотерапии несколько лет, поскольку установлено, что лечение в фазе бессимптомного течения не дает улучшения выживания сравнению с лечением на более поздних этапах, при появлении выраженных клинических признаков. Однако гемолитична анемия, иммунная тромбоцитопения требуют немедленного специфичного лечения, независимо от наличия других симптомов. Монохимиотерапия показана при выраженном лейкоцитозе, тогда как при значительном увеличении лимфатических узлов эффективнее полихимиотерапия. Для монотерапии хронической лимфоидной лейкемии используют лейкеран (хлорбутин) по 10 - 15 мг в сутки (на курс 300 - 400 - 700 мг), лейкеран в сочетании с преднизолоном, циклофосфан (ендоксан) в суточной дозе 200 - 400 - 600 мг внутрь, внутривенно или внутримышечно. Наиболее эффективным современным методом лечения больных на хроническую лимфоидную лейкемию является назначение прежде аналогов пуриновых нуклеотидов: флударабина в дозе 25 мг в сутки в течение 5 дней каждого месяца. Применение данного препарата дает полную или частичную ремиссию в 70 - 90% больных. Стимуляцию апоптоза опухолевых клеток вызывает применение 2-хлордиоксиаденозину (кладрибину) в дозе 0,1 мг / кг в сутки в течение 7 дней ежемесячно, внутришньовенно. За отсутствии терапевтического эффекта от монотерапии и в случае значительного увеличения лимфатических узлов, селезенки применяют комбинированые схемы LVРР (винбластин, лейкеран, прокарбазин, преднизолон), СVРР (вместо хлорбутин назначают циклофосфан), М2 (винкристина, мелфалана, циклофосфан, BCNU, преднизолон), COP (циклофосфан, онковин (винкристина), преднизолон), COP с рубомицином или карминомицином. У больных, рефрактерных к химиотерапии, применяют лучевую терапию. При развитии иммунных осложнений - гемолитической анемии, тромбоцитопении - показана терапия кортикостероидами.

Хроническая миелоидная лейкемия - опухолевое заболевание, которое возникает из клетки-предшественницы миелопоэзу, общей для гранулоцитарного, эритроцитарного и мегакариоцитарного ростков кроветворения, что обусловливает привлечение в патологический процесс клеточных элементов всех трех указанных выше «линий» гемопоэза. Заболевание впервые описано в 1845 г. Graigie, Bennett и Virchows. Хроническая миелоидная лейкемия занимает пятое место в структуре заболеваемости на гемобластозы (8,9% случаев). Заболеваемость на 100 тыс. населения составляет 1 - 1,7 случая.

Этиология и патогенез. В группе химических канцерогенов не удалось идентифицировать агенты, которые имеют причинную связь с развитием хронической миелоидной лейкемии. Доказано, что воздействие радиации приводит к увеличению частоты возникновения заболевания. Вероятно, что в развитии хронической миелоидной лейкемии важную роль играют молекулярные механизмы, связанные с образованием филадельфийской (Ph') хромосомы. Хроническая миелоидная лейкемия является клональным миелопролиферативным заболеванием, при котором поражаются полипотентные стволовые клетки-предшественницы миелоидных, эритроидных, лимфоидных клеток и мегакариоцитов.

Классификация. Большинство клиницистов выделяют три клинические фазы течения хронической миелоидной лейкемии: хроническую (моноклонову или развернутую), прогрессирующую (фазу акселерации) и бластный криз (острую фазу).

Клиника. В начальной стадии заболевания расстройства гемопоэза проявляются в усилении лейкопоэза с количественными и качественными нарушениями гранулоцитопоезу. Проявлений общей интоксикации нет или они выражены умеренно, иногда наблюдалась слабость, утомляемость. Внешний вид больного не изменяется. Иногда возникает боль при постукивании или нажатиии в области нижней трети грудины. Печень и селезенка в основном не пальпируются, лимфатические узлы не увеличены, температура тела чаще нормальна. У крови обнаруживают лейкоцитоз до (15 - 30) * 10⁹ в 1 л, сдвиг лейкоцитарной формулы к миелоцитам, иногда одиночные промиелоциты. Характерно увеличение количества базофильных гранулоцитов (до 3%) и эозинофилия (базофильные-эозинофильная ассоциация). Количество эритроцитов и содержание гемоглобина не меняются. Нередко имеющийся гипертромбоцитоз. У развернутой стадии заболевания проявления общей интоксикации четко выражены: общая слабость, потеря массы тела, умеренная бледность кожи. Геморагичный синдром проявляется кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки, иногда в серозные полости и внутренние органы. Температура тела периодически субфебрильная. Печень увеличена, болезненная, с ровным краем. Селезенка больших размеров. В случае инфаркта селезенки, перисплениту больной жалуется на сильную боль в левом подреберье. Иногда развивается геморрагический плеврит. При наличии значительной анемии обнаруживают расширение сердца, систолический шум, тахикардию. Происходят изменения в мочеполовой системе (пиелит или альбуминурия с цилиндрурия), в мочевом осадке - большое количество мочекислых солей за счет распада лейкоцитов, что приводит иногда к почечной колики.У крови содержание гемоглобина в пределах 60 - 70 г / л, количество эритроцитов составляет ( 2 -3) * 10¹²в 1 л. Количество тромбоцитов уменьшена. Лейкоцитоз достигает (4 -5) * 10⁹ в 1 л и более. В лейкоцитарной формуле преобладают промиелоциты и миелоциты. Количество зрелых гранулоцитов уменьшена (10-15%), выявляют много незрелых форм базофильных и эозинофильных гранулоцитов. У костномозговом пунктате преобладают клетки гранулоцитопоезу (промиелоциты и миелоциты), значительно увеличено количество миелобластов (10-15% и более). Характерное абсолютное и относительное уменьшение количества элементов эритропоэза.

Терминальная стадия характеризуется нарастанием кахексии, анемии, геморрагических проявлений, повышением температуры тела. Кожа бледная с желтушным оттенком, наблюдается субиктеричность склер, кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, отеки нижних конечностей, увеличение лимфатических узлов. Одышка и тахикардия в состоянии покоя, снижен АД. В легких часто обнаруживают инфаркт-пневмонию, плеврит, в терминальный период - отек легких.

В крови выявляют анемию, тромбоцито-и гранулоцитопению. Характерний бластных криз или наличие бластной трансформации (появление в костном мозге и периферической крови большого количества бластных клеток). Опухолевый процесс в терминальной стадии распространяется за пределы костного мозга: возникает лейкозная инфильтрация нервных корешков, которая обуславливает боль по типу радикулита, образуються подкожные инфильтраты (лейкемиды), наблюдается саркомний рост в лимфатических узлах. Лейкозная инфильтрация слизистых оболочек способствует развитию в них кровоизлияний с подальшим некрозом. Инфекционые осложнения часто являются причиной смерти больного.

Диагностика. Диагноз ХМЛ устанавливается на основании клинико-лабораторного обследования с обязательным проведением цитогенетического исследования по выявлению Рh-хромосомы.

Дифференциальную диагностику проводят с лейкемоиднимы реакциями нейтрофильного типа (при инфекционных заболеваниях - туберкулезе, пневмонии, сепсисе и др.; злокачественых опухолях различной локализации, метастазах рака в костный мозг).

В бластный криз возникает необходимость дифференциальной диагностики с острым лейкозом в связи с наличием бластов, но при ХМЛ лейкемический провал отсутствует, имеются промежуточные формы нейтрофилов (промиелоциты, миелоциты, юные).

Лечение хронической миелоидной лейкемии зависит от стадии заболевания. На ранних стадиях, в случае слабо выраженных клинико-гематологических проявлений, больные находятся на диспансерном наблюдении. Гидроксимочевину (гидреа) используют в качестве первичного способу лечения больных хронической миелоидной лейкемией. Он воздействует на миелоидные клетки, что пролиферируют. При наличии признаков прогрессирования болезни назначают миелосан, который действует главным образом на стволовые кроветворные клетки, менее активно - на клетки-предшественницы отдельных ростков кроветворения и почти не влияет на быстро пролиферирующие клетки. Несмотря на значительный процент ремиссий (до 80%), химиотерапия практически не влияет на уровне костного мозга (патологический клон - 90% всех клеток костного мозга) и не предупреждает трансформации болезни в бластные криз. Кроме того, препараты вызывают продолжительную миелосупрессию, особенно бусульфан (миелосан), и ряд других токсичных эффектов, среди которых основными являются панцитопения, что сохраняется и после отмены препарата, интерстициальный фиброз легких, пигментация кожи, нарушения менструального цикла, возникновения катаракты , дряблой миастении, эндокардиального фиброза. Хирургический метод лечения - спленэктомия, применяется по жизненным показаниям, при отчетливой спленомегалии, при разрыве селезенки как симптоматическое средство и (или) явлениях гиперспленизму, что значительно ухудшает качество жизни. Рентгентерапия, на современном этапе, практически не применяется, за исключением экстрамедуллярных поражений, поражения лимфоузлов, массивной спленомегалии и при невозможности спленектомии. В последнее время особое значение в терапии ХМЛ приобрел препарат гливек. Механизм действия этого препарата состоит в блокировании тирозинкиназнои активности патологического протеина. Клинические испытания I и II фаз показали высокую эффективность гливек как в хроническую фазу, так и фазу акселерации даже бластного кризиса ХМЛ, с высоким терапевтическим эффектом, чем лечение химиопрепаратами и применения ИФН-альфа. Проводятся клинические испытания, которые определят оптимальное дозирование гливеку и его комбинации с цитостатическими препаратами и ИФН-альфа в терапии больных ХМЛ.

Несмотря на положительную тенденцию в результатах терапии ХМЛ, проблематичным остается лечение больных ХМЛ в поликлонову стадию. Целью терапии в фазу акселерации является до стижения второй хронической фазы. Продолжительность жизни при этом не увеличивается, удается только улучшить качество жизни пациентов, смягчая симптоматику болезни. Основним методом лечения больных ХМЛ в фазу бластной кризы остается ПХТ, как при острой лейкемии, в зависимости от типа бластных клеток, но результаты при этом не являются оптимистичными, поскольку ремиссии кратковременные или не достигаються.

Материалы для самоконтроля (прилагаются)

Литература.

1. Перехрестенко П.М., Ісакова Л.М., Третяк Н.М., Лисенко Д.А., Бондарчук С.В. Лекції з гематології. – К.: Нора-Прінт, 2005. – 125с.

2. Г.Д. Симбирцева Краткий курс клинической гематологи. – Винница, 1998. – 83 с.

3. Н.М. Середюк. Госпітальна терапія. – К.: Здоров’я, 2003. – 1175с.

4. Сімейна медицина. Том 1. Книга 2.- К.: Здоров’я, 2006. – 567с.

5. Передерий В.Г., Ткач С.М. Основы внутренней медицины. Учебник.-Т.-1.-К, 2009.-С. 502-516

Методическую разработку составил

Доцент В.П. Пархонюк