
- •Практична робота № 7
- •Зміст заняття
- •Хід заняття
- •Меланін адреналін гомогентизинова
- •1.1.На фотографіях і слайдах розгляньте фенотипові прояви фенілкетонурії, алкаптонурії, гістидинемії.
- •4. 4. Розгляньте гемоглобінопатії, Перелічіть фенотипові прояви серпоподібно клітинної анемії, α- I β-таласемії, розглянувши фотографії змінених еритроцитів тип успадкування та методи діагностики.
Практична робота № 7
Тема: Генні хвороби людини та методи їх діагностики
Мета: Ознайомитись з сучасними принципами і можливостями лікування та профілактики спадкових патологій, генетичною патологією та канцерогенезом, мітохондріальними хворобами
Знати: спадкові хвороби людини, причини виникнення їх та механізми розвитку, принципи класифікації спадкових хвороб, генні хвороби людини та причини виникнення їх.
Вміти: аналізувати клінічні карти стаціонарних пацієнтів зі спадковою патологією(виявляти причину, вид патології, вид мінливості, методи діагностики та лікування), визначати ймовірність прояву моно генних хвороб у нащадків, знаючи тип їх успадкування, розв’язувати ситуаційні задачі.
Обладнання та оснащення таблиці, роздатковий матеріал, малюнки, карти стаціонарних хворих.
Актуальність теми. Серед усіх захворювань людства перше місце в світі посідають спадкові хвороби і хвороби зі спадковою схильністю. Якщо 50-ті роки ХХст було відомо лише близько кількох сотень спадкових хвороб, то останнім часом їх налічується близько 6600 і ця кількість зростає з кожним роком. У дитячих стаціонарах світу щороку кожне третє ліжко займають хворі зі спадковою патологією. Величезний негативний соціальний вплив спадкової патології на суспільство полягає не лише в поширенні хвороб, високій летальності хворих, а й у тривалій госпіталізації, інвалідизації та соціальної дезадаптації їх, а також у високій вартості діагностики і лікування таких захворювань.
Загальна частота молекулярних хвороб в популяціях людей становить 2-4%. Оскільки молекулярні хвороби спричинюються мутаціями генів, та їх ще називають генними хворобами. Генні мутації у людини є причинами спадкових моногенних захворювань. Фенотипно генні мутації проявляються як спадкові хвороби обміну речовин – ферментопатії. Відомо понад 3000 молекулярних хвороб, але молекулярні механізми порушень обміну речовин встановлені для їх незначної частини (>20%). Молекулярні хвороби можуть проявлятись на різних етапах онтогенезу і спричинюють порушення обміну різних груп органічних речовин.
Зміст заняття
Спадкові хвороби пов’язані з ушкодженням генетичних структур людини. Моногенні хвороби успадковуються за домінантним ірецесивним типом, можуть бути зчепленими з ауто сомами або зі статевими хромосомами Моногенні хвороби зумовлені зміною структури одного гена. До них належать спадкові розлади обміну речовин. Захворювання, пов’язані з розладами обміну речовин, можуть проявитись у різні періоди онтогенезу. У разі створення необхідного адаптивного середовища вони можуть клінічно взагалі не виявлятися. Розрізняють патологію вуглеводного ( глікогеноз, галактоземія, с-м Беркіта-Відермана, гіпоглікемія новонароджених, цукровий діабет), амінокислотного (фенілкетонурія, алкаптонурія, дефект гомогентізінодази, аргінінемія, альбінізм, целіакія), ліпідного (хвороба Німана - Піка, хворба Гоше, амавротична ідіотія), мінерального (гепато-лентикулярна дегенерація, параксизмальний сімейний параліч)
Відповідно до виду мутантного гена виділяють ензимопатії, дефекти рецепторних білків, білків – переносників певних речовин Поряд з ушкодженням структурних генів можуть виникати мутації в регуляторних генах або їхніх регуляторних ділянках
Фенілкетонурія як самостійна нозологія виділена Фелінгом у 1934 році. Прояви захворювання пов’язані з недостатністю печінкового ферменту фенілаланінгідроксилази. Доброякісні та стерті форми обумовлені мутаціями інших генів, які порушують обмін фенілаланіну. При фенілкетонурії в результаті нестачі ферменту порушується процес гідроксилірування фенілаланіну в тирозин, що зумовлює накопичення фенілаланіну (ФА) в крові, виділення великої кількості фенілпіровиноградної кислоти з сечею і порушення формування мієлінової оболонки аксонів у ЦНС (в нормі вміст фенілаланіну крові 6,05-12,1 мкмоль/л, а при ФКУ підвищується в 20-60 разів). Локус ФКУ знаходиться в 12-й хромосомі. Частота ФКУ у більшості європейських держав становить 1:10000, хоча в деяких державах частіше (у Туреччині 1:2600). В Україні частота становить 1:7000-8000. Для більшості сімей можлива молекулярно-генетична пренатальна діагностика для виявлення гетерозигот (1% популяції населення становлять гетерозиготи). Діти з ФКУ народжуються здоровими, але в перші тижні після народження, в зв’язку з надходженням фенілаланіну з молоком матері, розвиваються клінічні прояви: підвищена збудливість, гіперрефлексія, підвищений тонус м’язів, тремор, судомні епілептиформні напади (у половини дітей), характерний мишачий запах. У першу чергу діти починають втрачати нервово-психічні навички, що вже сформувалися. Надалі відмічається відставання в розвитку. Розвиваються розумова відсталість, мікроцефалія. Діти з легкою формою говорити починають лише в 3 – 4 роки. Майже завжди спостерігається психомоторне збудження з нападами неадекватного викрикування, сміху, стереотипних рухів, імпульсивних дій, іноді агресивного характеру. У третини дітей спостерігаються підвищення м’язового тонусу, атетоз та гіперкінези. У деяких дітей відмічаються церебральні паралічі. Після введення прикорму у дітей розвивається екзема. Часто наявні вроджені вади розвитку (вади серця, порушення формування скелета, незрощення м’якого піднебіння, дрібні дисгенезії (деформації вушних раковин, виступаюча вперед нижня щелепа, дисплазія обличчя) та ін. Оскільки порушення обміну фенілаланіну призводить до зниження тирозину, то одним із проявів ФКУ є порушення утворення меланіну, через це відмічається зменшена пігментація шкіри та волосся, радужки очей. За відсутності лікування розумова відсталість досягає ступеня ідіотії.
Діагноз ФКУ виставляється на основі клінічної картини і результатів біохімічного обстеження сечі (фенілпіровиноградна кислота) чи крові (фенілаланінемія).
Програма диспансерного спостереження включає регулярний контроль рівня ФА в крові, систематичну оцінку соматичного, неврологічного та психічного статусу, ультразвукове спостереження за станом внутрішніх органів, лабораторний контроль показників крові, ДНК-діагностику для визначення характеру мутації, електрофізіологічні методи дослідження тощо.
Галактоземія успадковується за автосомно-рецесивним типом (як класична, так і Дюарте та негритянський тип). Частота галактоземії коливається від 1:18000 до 1:187000. Останні дані дослідження свідчать, що галактоземія зустрічається не рідше спадкових аномалій амінокислотного обміну. За частотою галактоземія займає друге місце після фенілкетонурії. Частота гетерозиготного носійства гена класичної галактоземії становить близько 1%, варіанта Дюарте 10%. У хворих на галактоземію відмічається відсутність або значне зниження ферменту галактозо-1-фосфат-уриділтрансферази, що приводить до накопичення у крові та тканинах галактози та токсичного галактозо-1-фосфату. Збільшення кількості галактози спостерігається також у спиномозковій рідині, сечі. Відмічається ураження печінки, мозку, нирок, розвиваються катаракта, жовтяниця, гепатомегалія, диспепсія, можливе відставання розумового розвитку. В усіх померлих дітей із галактеземією в органах виявлено відкладення галактозо-1-фосфату, в печінці – жирова дистрофія, некроз, цироз.
У першу добу після народження дитина виглядає здоровою. Зазвичай клініка захворювання проявляється через кілька днів (2-3-тя доба життя) після вживання грудного молока (блювання, пронос, схуднення, дитина відмовляється від груді, з’являється жовтяниця). Наростають адинамія, арефлексія, згасають рефлекси періоду новонародженості. Рано з’являється та довго триває жовтяниця різного ступеня тяжкості. Швидко розвиваються гепатомегалія, цироз печінки, збільшується живіт (асцит). Для важкої форми характерні гіпоглікемія, гіпокаліємія, ацидоз та порушення всіх функцій печінки. Диспептичні явища приводять до дистрофії, порушення психомоторного розвитку і можуть бути причиною смерті. У випадку галактоземій середнього ступеня важкості відмічаються жовтяниця, блювання, відставання у фізичному та психічному розвитку, гепатомегалія, розвиваються катаракта, дистрофія. Легкі форми випадково виявляються у сім’ях, де є хворі на галактоземією (галактозурія, протеїнурія, гіперацидурія, ступінь яких залежить від клінічної форми захворювання).
Діагноз захворювання не завжди виставляється своєчасно. Діти лікуються у відділеннях з помилковими діагнозами: сепсис, міліарний цироз печінки, гострі розлади харчування, затяжна жовтяниця новонароджених. Диференціальну діагностику галактоземій необхідно проводити також із гемолітичною хворобою новонароджених, цитомегалією, вродженим токсоплазмозом, спадковими гіпербілірубінеміями (наприклад Кріглера-Найяра), гангіозидами.
Для діагностики галактоземій використовують визначення глюкози крові ферментативним методом з використанням глюкозооксидази чи за допомогою реакції ортотолуїдином або антроном. Лікування потрібно розпочинати якомога раніше. Діти повинні до 3 років одержувати їжу без лактози (мигдальне чи соєве молоко), згодом їм добавляють екстракти овочів та м’яса, білкові гідролізати, які не містять лактози. Рано вводяться прикорми, які містять овочі, м’ясо, яйця, різноманітні крупи. Наявні відомості про сприятливий вплив оротової кислоти. Одночасно проводиться симптоматичне лікування та призначення великих доз вітамінів.
Хвороба Німана-Піка (сфігмоліпідоз) - характеризується накопиченням у клітинах ретиколоендотелію фосфоліпіду - сфінгомієліну. Це відбувається в результаті порушення ферментної активності сфігмомієлінінази. Тип спадковості захворювання автосомно-рецесивний. Частота захворювання 1:10000. Виділяють 4 варіанти захворювання (А, В, С, Д). При варіанті А, В наявний дефіцит ферменту сфігмомієлінінази, при С та Д - активність нормальна.
Сфігмоліпідоз зустрічається лише в ранньому дитячому віці і характеризується злоякісним перебігом. Початок захворювання супроводжується відмовою від їжі, зригуванням, блюванням. Прогресують затримка психомоторного розвитку, гепатоспленомегалія. Згодом формуються спастичний тетрапарез, глухота та сліпота. Шкіра набуває коричневого відтінку. На яснах та язиці часто можна побачити характерні чорнильно-сині плями. Спостерігається збільшення лімфатичних вузлів. Судоми не характерні. На очному дні часто виявляється вишнево-червона пляма (як і при хворобі Тея-Сакса).
Варіант “А” – це класична форма захворювання з важкими ураження ЦНС, вираженою спленомегалією. Для форми “В” характерні більш пізня маніфестація (2-6 років), відсутність неврологічної симптоматики та хронічний перебіг захворювання. Для варіанта “С” характерна варіабельність перебігу, у 40 відсотків - відмічаються пролонгована жовтяниця, яка зникає в 2-4 місяці життя, гепатоспленомегалія. Тип “Д” подібний до “С”, але часто спостерігаються судоми.
Діагноз виставляється на основі клініки та виявлення в пунктатах кісткового мозку та селезінки клітин Німана-Піка. Клітини мають значний розмір, при фіксації спиртом мають пінистий вигляд. Ферментна діагностика метаболічного блока можлива в екстрактах культури шкірних фібробластів чи в лейкоцитах периферичної крові після обробки їх ультразвуком.
Лікування захворювання малоефективне. Перспективним напрямком лікування є використання очищених ферментів у ліпосомах. Розглядаються можливості використання генетичної трансдукції із залученням вірусів.
Синдром Гурлера (Hurler'S Syndrome) - спадкове захворювання, що виникає в результаті дефіциту ферменту, що приводить до накопичення білково-вуглеводних комплексів і жирів в клітинах організму. (По-іншому це захворювання також називається множинним дизостоз або ліпохондродистрофія) В результаті у людини відзначається диспропорційно малий зріст, сильна затримка розумового розвитку, збільшення печінки та селезінки, пороки серця, деформація кісток і огрубіння рис обличчя (незграбна форма черепа, який виступає носової кут, потовщення губ, збільшення мови) (гаргоілізм (gargoylism)). Медичне назва: мукополісахаридоз типу I (mucopolysaccharidosis type I).
Таласемія – спадкове захворювання, при якому спостерігається делеція генів, які кодують синтез ланцюгів гемоглобіну. Тип наслідування –аутосомно-домінантний.
Клініка. Таласемія - це ГА з внутрішньоклітинним гемолізом різного ступеня вираженості (від субклінічних форм до тяжкого гемолізу). За ступенем тяжкості виділяють велику (гомозиготну - хвороба Кулі) та малу (гетерозиготну) -таласемію. Ознаки великої таласемії уже з’являються на першому році життя, і в особливо тяжких випадках діти помирають; при ГА середнього ступеня тяжкості хворі доживають до статевої зрілості; з легким ступенем тяжкості ГА діагностується на 2-му році життя, і такі хворі доживають до зрілого віку. Характерними ознаками є блідість шкіри із сірувато-жовтим відтінком, затримка росту і великі розміри голови (монголоїдні форми обличчя та квадратний череп- внаслідок посиленої гіперплазії кісткового мозку). Діти відстають у фізичному розвитку. При рентгенологічному дослідженні кісток склепіння черепа спостерігається потовщення пластин та трабекул губчастих кісток у вигляді щітки за рахунок посиленого кровотворення. Живіт збільшений за розмірами внаслідок збільшення печінки та селезінки. При гомозиготній таласемії з легким ступенем тяжкості на тлі тривалого перебігу захворювання з’являється ЖКХ, гемосидероз, трофічні виразки, інфекції, порушення кровотоку.
Серпоподібноклітинна анемія описана на початку XIX ст. Найбільше поширена серед жителів тропічної Африки і деяких областей Індії. Рідше зустрічається в країнах Середземномор'я, Близького і Середнього Сходу та в Америці. У зв'язку з міграцією населення проблема серпоподібноклітинної анемії стає актуальною і для деяких країн Європи.
Феномен "серпування" еритроцитів пояснюють агрегацією молекул дезоксигенованого гемоглобіну з утворенням полімерів у формі довгих ниток. Це призводить до деформації червоних кров'яних клітин. Серпоподібноклітинна анемія є гемолітичною анемією, і у різних хворих вона перебігає неоднаково. Хвороба не проявляється з моменту народження, оскільки в цей період еритроцити містять багато фетального гемоглобіну. Перші ознаки можуть бути виявлені у віці 3—6 міс. Пренатальний діагноз серпоподібноклітинної анемії можна поставити на 16—20-му тижні вагітності. У фатальній крові, одержаній шляхом аспірації з плаценти або з вени вагітної, оцінюють синтез поліпептидних ланцюгів ретикулоцитами.
Під час фізикального обстеження дитини виявляють блідість шкіри і слизових оболонок, іноді незначну жовтуватість, що посилюється з віком. Селезінка пальпується у віці 3 міс, у дітей віком понад 6 міс спленомегалію виявляють частіше. Повторні інфаркти з наступним розвитком фіброзу призводять до зниження спленомегалії ("аутоспленектомія"). Тому у всіх дітей віком понад 8 років селезінка не пальпується. Спостерігають гепато- і кардіомегалію. Характерним симптомом при серпоподібноклітинній анемії є аденопатія. Часто виявляють камені у жовчному міхурі, досить часто — виразку дванадцятипалої кишки.
У перебігу серпоподібноклітинної анемії розрізняють два види кризів — клінічні та гематологічні.
Клінічні (больові та вазооклюзійні) кризи виявляють частіше на 2—3-му році життя. Спровокувати криз можуть інфекційні захворювання, лихоманка, дегідратація, фізична перевтома. Основні клінічні прояви: біль різної інтенсивності, що супроводжується підвищенням температури тіла, набряком у зоні ушкодження, часом запальною реакцією, больовим синдромом, пов'язаний з виникненням інфаркту кісткового мозку, окістя, зумовлений тромботичними ушкодженнями.
Гематологічні кризи частіше зустрічаються в дітей. Виділяють апластичні, гіпергемолітичні, мегалобластні та секвестраційні кризи. Клінічні прояви: виражена блідість шкіри і слизових оболонок, головний біль, явища серцевої недостатності.
В аналізі крові виявляють виражену анемію — гемоглобін знижується до 60—50 г/л, ретикулоцитів більше ніж 5 %, анізоцитоз| пойкілоцитоз, полі-хроматофілія. Відзначають наявність овалоцитів, макроцитів і мікроцитів, лейкоцитів зі зміщенням вліво. Проба на серпоподібність позитивна, осмотична резистентність еритроцитів підвищена, знижена активність Г-6-ФД.
Лікування — комплексна фармакотерапія. Усередину призначають нітрати для трансформації частини гемоглобіну в метгемоглобін. Застосовують інгібітори карбоангідрази, похідні фенотіазину, прогестерон, андрогенні гормональні препарати, магнію сульфат, кисень, декстран, лужні розчини, антикоагулянти, дегідроерготоксин, гіпербаричну оксигенацію.