2. Седативная терапия

1. Общие принципы. Транквилизаторы и снотворные, по многочисленным данным, уменьшают тягостные ощущения похмелья, снижают риск тяжелого абстинентного синдрома. При легком абстинентном синдроме без сопутствующих заболеваний от седативной терапии можно воздержаться (особенно при амбулаторном лечении). Однако если у больного ранее был алкогольный делирий или абстинентный синдром протекал с осложнениями, а также при среднетяжелых и тяжелых формах абстинентного синдрома седативная терапия необходима. Она тем эффективнее, чем раньше начата. При тяжелом поражении печени транквилизаторы и снотворные назначают осторожно (агонисты ГАМК, в частности бензодиазепины, утяжеляют печеночную энцефалопатию).

Седативная терапия должна быть индивидуальной. Ее цель – подавить симптоматику, добившись лёгкой сонливости. Жёсткие схемы нецелесообразны, препараты вводят по мере необходимости. Дозы при тяжелом абстинентном синдроме выше, чем при лёгком. Если терапия недостаточна, то симптоматика абстинентного синдрома сохраняется; при передозировке развиваются угнетение дыхания, оглушенность, кома. Добиться эффекта, не допустив этих крайностей, бывает нелегко.

При алкогольном абстинентном синдроме эффективны препараты нескольких групп, и все они имеют свои преимущества и недостатки. Все препараты вводят каждые 1–2 ч до появления необходимого седативного эффекта. Нередко начинают с парентерального введения. По достижении эффекта дозу и кратность введения уменьшают либо вводят препараты по мере необходимости, с учетом их фармакокинетики.

Некоторые начинают с насыщающей дозы: например, каждые 1–2 ч вводят в/в высокие дозы бензодиазепинов длительного действия (диазепам 20 мг, хлордиазепоксид 100 мг) до легкой сонливости. Количество инъекций – не менее трех, минимальная общая доза диазепама – 60 мг, хлордиазепоксида – 300 мг. При этом необходимо тщательное наблюдение. Сторонники такого подхода утверждают, что седативный эффект в данном случае более стоек и дальнейшая седативная терапия, как правило, не требуется.

2. Бензодиазепины – препараты выбора. Они эффективны, имеют мало побочных эффектов, практически не угнетают дыхание и кровообращение.

Режим введения зависит от фармакокинетики. Из бензодиазепинов длительного действия чаще используют диазепам и хлордиазепоксид, хотя эффективны все препараты этой группы. При отмене их эффект ослабевает постепенно, что связано с образованием активных, длительно действующих метаболитов; поэтому эти средства можно отменять одномоментно, не опасаясь синдрома отмены. Однако при замедлении метаболизма лекарственных средств (у пожилых и при циррозе печени) это преимущество может превратиться в недостаток. Бензодиазепины короткого действия (лоразепам, оксазепам) сразу превращаются в неактивные метаболиты (глюкурониды), которые хорошо растворимы в воде и выводятся почками. Метаболизм лоразепама и оксазепама не зависит от возраста и состояния печени. Применяют и другие бензодиазепины короткого действия; так, по данным недавних исследований, при тяжелом абстинентном синдроме эффективен мидазолам в/в. Недостаток препаратов короткого действия – необходимость частых повторных инъекций и постепенного снижения доз при отмене.

При алкогольном отравлении (в сочетании с приемом бензодиазепинов или без него) используют антагонисты бензодиазепинов, в первую очередь флумазенил. В эксперименте на здоровых добровольцах, получивших большую дозу алкоголя, флумазенил (0,1–0,2 мг/кг в/в) был малоэффективен. Однако в реальных клинических условиях, особенно при сочетанном отравлении алкоголем и бензодиазепинами, препарат иногда полезен. Флумазенил повышает риск эпилептических припадков, особенно на фоне алкогольного абстинентного синдрома у больных, принимающих антидепрессанты, такие, как имипрамин и амфебутамон.

3. β-адреноблокаторы. При алкогольном абстинентном синдроме используют пропранолол, 60–160 мг внутрь, и атенолол, 50–100 мг внутрь. Монотерапию ими проводят редко, обычно при самых легких формах. Бета-адреноблокаторы не только устраняют вегетативные симптомы, но и обладают антиаритмическим действием, и поэтому многие добавляют их к бензодиазепинам. В ряде случаев бета-адреноблокаторы позволяют снизить дозу бензодиазепинов, однако здесь необходима осторожность, так как на порог судорожной готовности бета-адреноблокаторы не влияют. Пропранолол противопоказан при бронхиальной астме, инсулинозависимом сахарном диабете, сердечной недостаточности. Описаны случаи, когда при алкогольном абстинентном синдроме пропранолол вызывал спутанность сознания.

При легких формах бронхиальной астмы можно использовать кардиоселективный бета₁-адреноблокатор атенолол в низких дозах; при этом должна быть обеспечена возможность ингаляции бета₂-адреностимуляторов (например, сальбутамола), вызывающих бронходилатацию. Чем выше доза атенолола, тем меньше его кардиоселективность.

4. Барбитураты до появления бензодиазепинов были основой лечения алкогольного абстинентного синдрома; некоторые до сих пор предпочитают бензодиазепинам фенобарбитал. Сейчас барбитураты всё же отошли на второй план, так как они, во-первых, сильнее, чем бензодиазепины, угнетают дыхание, а во-вторых – взаимодействуют со многими лекарственными средствами, усиливая их печеночный метаболизм.

В тех редких случаях, когда неэффективны бензодиазепины, некоторые рекомендуют амобарбитал. Его преимущество перед фенобарбиталом – короткий T1/2, что облегчает достижение и поддержание желаемого седативного эффекта.

5. α₂-адреностимуляторы. Для уменьшения симптомов гиперактивности симпатической нервной системы применяют клонидин, 5 мкг/кг/сут внутрь в 3 приема, и другие центральные альфа2-адреностимуляторы. Эти препараты уменьшают тревожность и внутреннее напряжение, тремор и потливость, снижают АД и ЧСС; развитие эпилептических припадков и галлюцинаций они не предотвращают. Клонидин может вызвать артериальную гипотонию и сонливость. В качестве средств первого ряда альфа2-адреностимуляторы не рекомендуются; как правило, они лишь дополняют действие других препаратов.

6. Карбамазепин – противосудорожное средство, структурно сходное с трициклическими антидепрессантами. FDA рекомендует карбамазепин только при сложных парциальных припадках, первично генерализованных и вторично генерализованных больших эпилептических припадках, а также при невралгии тройничного нерва. Однако в нескольких исследованиях показана эффективность карбамазепина и при алкогольном абстинентном синдроме. В первые 48 ч назначают 600–800 мг/сут внутрь, затем – 200 мг/сут внутрь. Ранние побочные эффекты – головокружение, сонливость, нарушение равновесия, тошнота и рвота. Наиболее тяжелая побочная реакция – угнетение кроветворения. Риск апластической анемии и агранулоцитоза у больных, принимающих карбамазепин, повышен в 5–8 раз (частота агранулоцитоза среди населения в целом – примерно 6:1 млн в год, апластической анемии – 2:1 млн в год). Риск этих реакций на карбамазепин при алкогольном абстинентном синдроме пока не известен, что связано с ограниченностью числа наблюдений.

Карбамазепин оказывает токсическое действие на сердечно-сосудистую систему, кожу, печень. Поэтому в качестве препарата первого ряда он при алкогольном абстинентном синдроме не рекомендуется.

7. Хлоралгидрат эффективен, но из-за выраженных побочных эффектов его широкое применение невозможно. Хлоралгидрат раздражает слизистую желудка, вызывая тошноту и рвоту; при передозировке возможен некроз слизистой. Хлоралгидрат усиливает эффекты алкоголя, вытесняет некоторые другие средства (в частности, варфарин) из связи с белками. Доза при алкогольном абстинентном синдроме – 1–2 г внутрь; форм для парентерального введения нет.

8. В Европе при алкогольном абстинентном синдроме широко применяют клометиазол, в США он пока к применению не разрешен. Клометиазол выпускают в таблетках и капсулах по 192 мг. В первые 2 сут назначают 3 таблетки каждые 6 ч, в последующие 4 сут – 2 таблетки каждые 6 ч. Длительность лечения в большинстве случаев не более 9 сут. Препарат может вызвать значительное угнетение ЦНС, вплоть до смертельного исхода. Часто развивается зависимость.

9. Нейролептики показаны при алкогольном делирии. Они, однако, могут вызвать артериальную гипотонию и снизить порог судорожной готовности. Наиболее выраженным гипотензивным действием обладают алифатические фенотиазины (хлорпромазин, промазин) и алифатические тиоксантены (хлорпротиксен). Локсапин также вызывает артериальную гипотонию и снижает порог судорожной готовности. Более опасна артериальная гипотония; ею обусловлены смертельные исходы в ответ на в/м и в/в введение хлорпромазина при алкогольном делирии.

При психозе часто назначают галоперидол 0,5–5 мг в/м каждые 2 ч. Начинают с низких доз, увеличивая их по мере необходимости. Усилить действие галоперидола можно с помощью осторожного введения бензодиазепинов в/в (лоразепам, 1 мг со скоростью 0,5 мг/мин). При печеночной недостаточности (повышение уровня аммиака в сыворотке) бензодиазепины могут вызвать глубокую сонливость и угнетение дыхания.

10. Другие препараты – вальпроевая кислота, бромокриптин, H₁-блокаторы, антагонисты кальция. Преимуществ перед бензодиазепинами они не имеют и для широкого использования не рекомендуются.

3. Инфузионная терапия. Традиционно считают, что алкогольный абстинентный синдром сопровождается дегидратацией, поэтому необходимо введение большого количества жидкостей в/в. Во время запоя поступление питательных веществ, солей и воды снижается. После прекращения запоя развиваются анорексия, тошнота, рвота и понос, а позднее – гипертермия, потливость, тремор и двигательное возбуждение. Все это приводит к значительной потере жидкости. Однако при алкогольном абстинентном синдроме дегидратация развивается не всегда, и в этих случаях массивная инфузионная терапия вредна. Многие полагают, что для алкогольного абстинентного синдрома более характерна гипергидратация, а не дегидратация, так что инфузионная терапия может лишь усугубить симптоматику, вызвав отек головного мозга (типичная находка на аутопсии). Некоторые считают даже, что вместо жидкостей следует вводить диуретики. Инфузионная терапия, как и седативная, должна быть индивидуальной; ее всегда проводят под контролем водного баланса и общего состояния больного, стандартных схем здесь быть не должно. Важно помнить о риске гипергидратации.

1. Оценка потерь воды при алкогольном абстинентном синдроме довольно сложна, даже классические симптомы дегидратации могут оказаться ложными.

• К исследованию тургора кожи надо относиться осторожно. При алкоголизме из-за нарушений питания подкожная клетчатка нередко истончена, что может создавать видимость дегидратации.

• Вес тела – информативный показатель, при условии что имеются результаты предыдущих взвешиваний. Однако похудание может быть признаком как дегидратации, так и истощения. Приняв вес при поступлении за исходный, с помощью ежедневного взвешивания можно оценивать изменения количества воды в организме. Поэтому взвешивание при алкогольном абстинентном синдроме обязательно. Прибавка в весе не должна превышать 0,5–1,0 кг/сут (за исключением случаев выраженной дегидратации).

• Уровень АМК может быть обманчив. Он повышается при почечной недостаточности и при желудочно-кишечном кровотечении. Необычно низкий АМК наблюдается при белковом голодании, а также при печеночной недостаточности, когда нарушен синтез мочевины в печени.

• Жажда и сухость слизистых при абстинентном синдроме могут быть следствием учащенного дыхания, а не дегидратации.

• Если ранее у больного была анемия, то при дегидратации гематокрит будет нормальным из-за гемоконцентрации.

• Анализ мочи информативен только в отсутствие почечной недостаточности. Признаки дегидратации: удельный вес мочи выше 1,025, концентрация натрия ниже 10 мэкв/л.

2. Лечение. Если дегидратация не очень выражена, то больному просто разрешают пить и есть столько, сколько ему хочется; при этом он сам автоматически скорректирует нарушения водного баланса (если только содержание поваренной соли в пище нормально). Больным, которые не могут есть и пить, жидкость вводят в/в. Если данные обследования говорят о дегидратации, то количество вводимой жидкости должно не только покрывать естественные потери воды, но и восполнять ее дефицит.

• Примерная суточная потребность в воде – 30–40 мл/кг, в натрии – 40–80 мэкв, в калии – 30–60 мэкв. Постоянная инфузия 5–10% глюкозы позволяет не только удовлетворить потребности в воде, но и обеспечить организм энергией и предотвратить гипогликемию. В раствор добавляют необходимое количество хлоридов натрия и калия.

• Дефицит воды и электролитов корректируют по мере необходимости. В первые сутки восполняют не более 50% исходного дефицита; максимальный суточный объем жидкости – 6 л. Дефицит воды и электролитов может нарастать и в стационаре (в результате рвоты, гипертермии, потения, двигательного возбуждения). В этом случае суточный объем жидкости увеличивают.

При алкогольном абстинентном синдроме больные легче переносят небольшую дегидратацию, чем гипергидратацию. Инфузионную терапию следует проводить очень осторожно, особенно при циррозе печени и нарушении обмена натрия.

4. Калий. У больных алкоголизмом даже в отсутствие паренхиматозного поражения печени имеется дефицит калия. Его признаки – депрессия, утомляемость, мышечная слабость. Выраженная гипокалиемия в сочетании с возбуждением симпатической нервной системы может привести к угрожающим жизни нарушениям ритма сердца. Поэтому препараты калия показаны практически всем больным с алкогольным абстинентным синдромом.

1. Оценка содержания калия. Единственный общедоступный метод – определение концентрации калия в сыворотке. Калий – преимущественно внутриклеточный катион. В норме в организме содержится 3000–3500 мэкв калия, из них в сыворотке находится лишь 1%. Поэтому, несмотря на общий дефицит, сывороточная концентрация калия может оказаться нормальной. У больных, длительно получавших диуретики (особенно тиазидные диуретики и фуросемид) без препаратов калия, всегда имеется его дефицит. На сывороточную концентрацию калия влияет и pH сыворотки. Алкогольный абстинентный синдром часто сопровождается гипервентиляцией и респираторным алкалозом, что приводит к входу калия в клетки без изменений его общего содержания в организме. При ацидозе изменения обратные; развивается гиперкалиемия.

2. Лечение. Препарат выбора – хлорид калия.

• При нормокалиемии риск нарушений ритма сердца невелик, и восполнять дефицит калия можно медленно, со скоростью 60–100 мэкв/сут. Нормальный рацион содержит достаточное количество калия, и если больной самостоятельно ест, то в дополнительном назначении препаратов калия нет необходимости.

• Гипокалиемия в отсутствие алкалоза – это почти всегда признак общего дефицита калия. Скорость восполнения дефицита отчасти ограничена общим объемом инфузионной терапии: в концентрации более 60–80 мэкв/л инфузионного раствора калий вызывает сильное раздражение сосудистой стенки. Максимальная скорость введения калия – 30–40 мэкв/ч, средняя суточная доза – 100–140 мэкв. По возможности препараты калия дают внутрь.

Осложнения, обусловленные гиперкалиемией. Калий нельзя вводить до тех пор, пока не нормализован диурез. При почечной недостаточности дозы калия должны быть снижены. У больных, получающих препараты калия, его сывороточную концентрацию измеряют не реже чем 1 раз в сутки. В/в хлорид калия вводят только путем постоянной инфузии (не струйно!), при введении большого количества необходим мониторинг ЭКГ. Риск гиперкалиемии повышается при одновременном приеме калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, амилорид, триамтерен) и других препаратов, вызывающих задержку калия (ингибиторы АПФ). Действие этих препаратов не всегда можно уравновесить даже с помощью тиазидных диуретиков.

5. Магний. Обмен магния сходен с обменом калия. У большинства больных алкоголизмом имеется дефицит магния, независимо от уровня этого катиона в сыворотке. Симптомы дефицита магния – сонливость и общая слабость. Считают также, что при гипомагниемии снижается порог судорожной готовности и возрастает риск нарушений ритма сердца. Некоторые назначают при алкогольном абстинентном синдроме сульфат магния, 1–2 г (2–4 мл 50% раствора) в/м, даже в отсутствие эпилептических припадков и изменений на ЭКГ. Предпочтителен прием магния внутрь (в виде глюконата или оксида). Лечение продолжают до тех пор, пока не нормализуется уровень магния в сыворотке и не пройдут сонливость и слабость.

6. Фосфаты. Для алкогольного абстинентного синдрома характерна гипофосфатемия. Дефицит фосфатов лучше восполнять с помощью пищевых продуктов. Например, молоко содержит фосфор и кальций в концентрации 1 г/л. Если больной не может пить, то фосфаты вводят в/в (имеется несколько готовых препаратов). Суточная доза элементного фосфора – 2–3 г, ее разделяют на 2–4 инъекции. Характерный побочный эффект – легкий понос. Введение препаратов фосфора продолжают до нормализации уровня фосфатов в сыворотке.

7 Показания к профилактической противосудорожной терапии при алкогольном абстинентном синдроме весьма ограничены.

1. Необходимость противосудорожной терапии зависит от данных анамнеза

• У большей части больных ранее припадков не было, либо они всегда развивались на фоне алкогольного абстинентного синдрома.

• У гораздо меньшего количества больных имеется эпилепсия с припадками, возникающими независимо от алкогольного абстинентного синдрома. Почти все эти больные длительно получают или должны получать фенитоин. Многие, однако, самостоятельно прекращают его прием. Эту группу больных целесообразно разделить на две подгруппы: 1) больные, продолжающие принимать фенитоин; 2) больные, прекратившие принимать фенитоин пять и более дней назад.

2. Лечение в каждой группе имеет свои особенности.

• Если припадков ранее не было или они развивались только на фоне алкогольного абстинентного синдрома, то фенитоин не позволяет предотвратить припадки и основной способ профилактики — назначение бензодиазепинов или барбитуратов. Если доза этих препаратов достаточна, то риск припадков минимален.

• У больных эпилепсией риск припадка на фоне алкогольного абстинентного синдрома повышен; показано немедленное назначение фенитоина.

1) Если больной не прерывал прием фенитоина, то дозу не меняют (обычно это 300–400 мг/сут внутрь). Всю суточную дозу можно давать за один прием. Если прием внутрь невозможен, то фенитоин вводят в/в, со скоростью не выше 50 мг/мин. Фенитоин нельзя вводить в/м, так как он плохо всасывается. Сразу после поступления определяют сывороточную концентрацию фенитоина. Терапевтическая концентрация составляет 10–20 мкг/мл. Гибкий режим введения фенитоина, при котором поддерживается его терапевтическая сывороточная концентрация, лучше, чем жесткий.

2) Если прием фенитоина был прекращен за пять и более дней до госпитализации, то препарат уже полностью выведен из организма. В этом случае дают насыщающую дозу фенитоина – 10–15 мг/кг в/в, со скоростью не более 50 мг/мин. У больного весом 70 кг введение занимает около 20 мин. После инфузии через ту же иглу или катетер вводят стерильный физиологический раствор, чтобы предотвратить раздражение сосудистой стенки. После введения насыщающей дозы фенитоин дают внутрь, 100 мг каждые 6–8 ч. Если нет эпилептического статуса, то насыщающую дозу можно вводить и за больший срок, например 10–15 мг/кг за 4–6 ч. Даже при медленном в/в введении возможна АВ-блокада 1 степени и артериальная гипотония, поэтому необходим мониторинг ЭКГ и АД.

Осложнения. Растворителем фенитоина в препарате для парентерального применения служит пропиленгликоль, который при быстром струйном введении может вызвать брадикардию и артериальную гипотонию. Поэтому скорость в/в введения фенитоина не должна превышать 50 мг/мин. Нельзя смешивать фенитоин с другими препаратами, так как возможно выпадение осадка. Длительный прием фенитоина иногда сопровождается нарушением всасывания витамина D и фолиевой кислоты, что усугубляет дефицит этих витаминов, вызванный алкоголизмом.

Схема амбулаторного лечения легкого алкогольного абстинентного синдрома

Тиамин, 100–200 мг в/м

Бензодиазепины (например, хлордиазепоксид, 50–100 мг внутрь или в/в)

Затем  наблюдать 1–2 ч

Прием бензодиазепинов в течение суток (например, хлордиазепоксид, 25 мг 4 раза в сутки внутрь)

Консультации специалистов (желательно ежедневные), разъяснение больному и родственникам сущности заболевания и лечения

Седативная терапия при алкогольном абстинентном синдроме

Препарат	Доза	Примечания
Бензодиазепины
Длительного действия
Диазепам	Начальная доза для приема внутрь – 10–20 мг, при необходимости – повторять каждые 1–2 ч до легкой сонливости. Скорость в/в введения – 2,5 мг/мин
Хлордиазепоксид	Начальная доза для приема внутрь – 50–100 мг, при необходимости – повторять каждые 1–2 ч до легкой сонливости. Скорость в/в введения – 12,5 мг/мин	При циррозе печени и у пожилых метаболизм бензодиазепинов длительного действия замедлен; биодоступность хлордиазепоксида и диазепама при в/м введении труднопредсказуема
Короткого действия
Лоразепам	Начальная доза для приема внутрь – 2–4 мг, при необходимости – повторять каждые 1–2 ч до легкой сонливости, после чего переходят на прием 4 раза в сутки. Отменять постепенно. Скорость в/в введения – 0,5 мг/мин	Метаболизм бензодиазепинов короткого действия меньше зависит от возраста и состояния печени
Оксазепам	Начальная доза – 30–60 мг внутрь, при необходимости – повторять каждые 1–2 ч до легкой сонливости, после чего переходят на прием 4 раза в сутки. Отменять постепенно	Форм для парентерального введения нет
Барбитураты
Фенобарбитал	Начальная доза – 100–200 мг внутрь, при необходимости – повторять каждые 1–2 ч до легкой сонливости. Суточную дозу определяют исходя из суточного потребления алкоголя: 15 мг фенобарбитала приблизительно соответствуют 30 мл этанола; если больной употреблял 1 л этанола в сутки, то суточная доза фенобарбитала – 500 мг	Препарат длительного действия, может вызвать угнетение дыхания и сердечной деятельности; вызывает индукцию микросомальных ферментов печени

Сосудистые эффекты после воздействия ионизирующих излучений.

Клинические наблюдения показывают, что после облучения организма все звенья сердечно-сосудистой системы и ее регуляционного аппарата оказываются вовлеченными в процессы альтерации и репарации, а также в процессы, связанные с включением компенсаторных механизмов гомеостаза (которые также могут повреждаться при облучении). Возникает чрезвычайно сложная картина функциональных и анатомических изменений. Это касается и структурных изменений самих кровеносных сосудов, и функциональных сдвигов местного характера, и общих гемодинамических изменений, и зависимых, возможно, от них изменений в окружающих тканях.

Из ряда сосудистых эффектов функционального порядка выделяют группу относительно медленно и поздно развивающихся изменений, в основе которых лежат метаболические и структурные нарушения, и группу быстро развивающихся сдвигов рефлекторного генеза. К числу последних относят ранние функциональные сосудистые реакции вазомоторного типа в области терминальной сосудистой сети, которые определяют локальные нарушения микроциркуляции в облученных тканях и компенсаторные изменения тонуса крупных и магистральных кровеносных сосудов, приводящие при некоторых условиях (доза, характер облучения) к сдвигам в общей гемодинамике. Нельзя исключить, что значительная часть развивающихся позже структурных дефектов в стенке мелких сосудов инициируется или усиливается именно первичными циркуляторными нарушениями. Как показали прямые биомикроскопические наблюдения и гистологические исследования, уже на ранних стадиях лучевой болезни обнаруживается острое расстройство кровообращения с явлениями венозного застоя, переполнением капиллярной сети кровью и, при определенных условиях, с общей дистонией сосудистой системы. В коже, подкожной клетчатке, внутренних органах отмечается полнокровие; капилляры, венулы и вены расширяются. Происходит перераспределение крови из артериальной части в венозную с замедлением кровотока, застойными явлениями, возникновением престаза и стаза. Масса циркулирующей крови снижается, что, как полагают, может привести к нарушениям в общей гемодинамике с изменением артериального и венозного давления или только к ограниченным сдвигам в тонусе отдельных групп крупных и магистральных сосудов. Эти изменения приобретают выраженный характер и устойчивость в период разгара лучевой болезни. Однако проявляются они в слабой степени уже в период первичных лучевых реакций, в основном в виде преходящих вазомоторных нарушений в различных органах. В прижизненных наблюдениях на брыжейке у крыс, облученных в смертельных дозах, микроциркуляторные изменения в период разгара лучевой болезни обычно не сопровождаются какими-либо заметными сдвигами в общей гемодинамике, но обнаруживается резкое снижение градиента давления от артерий к венам (в 2 раза), уменьшается просвет артерий и увеличивается просвет вен, что приводит к росту периферического сопротивления. Возможно, сужение просвета артерий имеет регуляционный характер, компенсирует резкое падение давления в артериолах, капиллярах и венулах в результате их паралитического расширения, возможно, открывает цепь последующих событий, приводящих к глубокому расстройству микроциркуляции (с окклюзиями и тромбозом сосудов, стазом крови) в результате присоединяющихся изменений реологических свойств крови, повреждения эндотелия и выделения медиаторов, которые могут являться ведущими патогенетическими факторами. В случае тяжелого поражения, вызванного облучением в высоких дозах (собаки – 15–20 Гр; кролики – 7–14 Гр, но иногда и около 0,5 Гр; цыплята – 10–14 Гр), организм гибнет при явлениях быстро прогрессирующего общего циркуляторного коллапса, когда резко расширяются и переполняются кровью (с развитием стаза) сосуды кишечника, легких, мозговых оболочек и объем циркулирующей крови снижается до 30–60%. Изучение кровотока вблизи лучевых язв кожи (после лечения рака молочной железы) методами ангиографии показало, что нормальные условия циркуляции здесь нарушены, контрастное вещество скапливается, задерживается в окружающих дефектную зону сосудах, выход его из этого патологического «депо» резко замедлен. Задержка выведения контрастного вещества из сосудистой сети отмечена также в участках атрофии и истончения эпидермиса, при формировании выраженного индуративного отека, в области телеангиоэкстазов, где застойные явления иногда столь велики, что контраст задерживается на многие сутки. Такие плохо перфузируемые участки образуются в результате перераспределения кровотока по раскрывающимся артерио-венозным анастомозам, что задерживает обмен в периферической капиллярной зоне. Прижизненные капилляроскопические наблюдения также демонстрируют неблагополучие в состоянии терминальной сосудистой сети: уменьшение числа капилляров, неравномерное их распределение, аваскулярные участки, замедленный зернистый кровоток, стазы, атонические или спастические изменения в отдельных капиллярных петлях. В стенке кишечника в ранние сроки (1–2 сут) после облучения возникают застойная гиперемия и отечность ткани. Возможно, эти микроциркуляторные изменения способствуют возникновению различных диспептических симптомов. Вазомоторные нарушения резко выражены при остром отравлении радиоактивными веществами, когда первоначально развивается резкое расширение терминальных сосудов, а затем происходит их спазм приводящий к возникновению периферических некрозов (уши, конечности). Микроциркуляторные дефекты в сосудах брыжейки крыс наблюдаются лишь через 5–10 сут (ЛД50/30) со снижением спонтанных сокращений сосудистых стенок, склонностью к реактивной гиперемии даже при воздействии слабых механических раздражителей, ограничением кровотока, выключением части капилляров, внутрисосудистой агрегацией эритроцитов. Снижение чувствительности рецепторов сосудов к адреналину и серотонину выявляется уже через 1–3 ч после облучения; в последующие сроки чувствительность к этим агентам резко возрастает, достигая максимума через 14 сут. В первые 4 ч после облучения в стенке кишки накапливаются вазоактивные амины и усиливается кровообращение. Увеличение чувствительности капилляров кишечника к адреналину коррелирует с гибелью животных к концу 2-й недели после облучения. Сосуды печени обнаруживают уменьшение чувствительности к адреналину при нарастающих явлениях внутрисосудистой агрегации эритроцитов (общее облучение 6 Гр), что указывает на скрытое нарушение регуляции локальных процессов микроциркуляции. После общего облучения (10 Гр) с помощью раздражения симпатического нерва удалось выявить состояние первичной ареактивности кожных сосудов, которые уже были спазмированы. Это состояние сменялось через несколько суток повышенной лабильностью вазомоторного аппарата с тенденцией к усилению реакции, угнетающейся в терминальный период. Эти данные свидетельствуют о существенной роли симпатоадреналовой системы при возникновении вазомоторных реакций после облучения, о повышении лабильности этих механизмов, что не связано с их радиационным повреждением, а имеет функциональный, адаптационный характер.

После лучевого воздействия резко изменяется ответ сосудов на другие раздражители (механическая и температурная травмы). Ответ на воздействие повышенной температуры вместо обычной для интактных животных гиперемии выражается после облучения замедлением кровотока и стазами в капиллярах и венулах. Другой патогенетический фактор, который влияет на реактивность сосудов, – эндотоксин бактериального происхождения, проникающий через кишечный барьер в кровь после облучения. В течение первых суток после общего облучения чувствительность сосудов к эндотоксину увеличивается (но постепенно нормализуется через 2 недели); воздействие эндотоксина в этих случаях подавляет спонтанную вазомоторную активность и реакцию на катехоламины, вызывает агрегацию эритроцитов, стаз. Реализуется воздействие эндотоксина на сосуды вне связи с тромбоцитопенией, а, по-видимому, через лизосомные продукты, выделяющиеся из гибнущих нейтрофилов, стимулирующих выделение из тучных клеток гистамина, который выполняет роль эффектора.

Вазомоторные эффекты, поддерживающиеся более или менее длительное время измененной чувствительностью и нарушенной реактивностью сосудов к воздействию различных медиаторов, метаболитов и токсинов, приводят в конце концов к устойчивым микроциркуляторным нарушениям с выраженным расширением мелких сосудов, застойными явлениями в периферической сети и к снижению тканевого кровотока. О расстройстве гемодинамики в сосудистой системе различных органов свидетельствуют наблюдаемые там после облучения картины расширения мелких сосудов (дистония), увеличения их числа (раскрытие резервной сети), возникновения гипостазов, сужения отдельных мелких и средних артерий вследствие их спазма. Эти изменения сопровождаются стойкой задержкой рентгеноконтрастного вещества в капиллярах и венах облученного органа в результате замедления венозного кровотока, ускорения артериального и раскрытия артериовенозных анастомозов. Застойные явления медленно прогрессируют, хотя иногда степень их выраженности изменяется в результате кратковременного ускорения перфузии ткани. Однако длительное функционирование артериовенозных анастомозов со сбросом крови в обход терминальной сосудистой сети органа вызывает там стойкие нарушения капиллярного кровообращения (микроциркуляторные дефекты) и ухудшает трофические возможности тканей.

Нарушение запирательной функции артериовенозных анастомозов регистрируется параллельно с возникновением признаков нарушения тонуса сосудов и представляет собой чисто функциональный сосудистый эффект. Локальное облучение одного легкого вызывает распространенные сосудистые изменения в обоих легких (системная реакция). Эти и другие наблюдения позволяют прийти к выводу, что циркуляторные расстройства, развивающиеся как чисто функциональные эффекты – ведущий фактор в формировании острых и отдаленных лучевых поражений.

Изменение кровотока позволило оценить функциональный вклад первичных и отдаленных вазомоторных нарушений в трофическое обеспечение различных органов и тканей после облучения и показать региональные особенности этих изменений при развитии местных лучевых поражений. В брыжейке крыс через несколько суток после общего облучения число функционирующих капилляров снижается до 20–30%. В стенке кишечника объемная скорость кровотока очень быстро изменяется как при общем (5–10 Гр, крысы), так и локальном (10 Гр) облучении. Первоначальное (уже через 2 ч) снижение сменяется ускорением (через 6 ч) и повторным резким снижением через 72 ч. Эти сдвиги не коррелируют с изменениями функции всасывания слизистой кишечника. О возможной роли эндотоксемии в снижении кровотока в стенке кишечника свидетельствуют эксперименты, выявившие возможность ослабления этого эффекта с помощью канамицина. После облучения в дозах 2,5–5 Гр в слизистой тонкой кишки обнаруживаются совершенно незначительные изменения мелких сосудов, восстанавливающиеся через 5 сут. Облучение в дозах порядка 10–15 Гр быстро вызывает фазовые изменения микроциркуляции с первоначальным расширением сосудов и ускорением кровотока, сменяющимся расширением сосудов к концу первых суток, несмотря на сохранение дилятации. Редукция кровотока отмечается и через 2–3 сут, когда происходит значительная констрикция мелких кровеносных сосудов. Ухудшение микроциркуляции в результате этих вазомоторных нарушений сопровождается развитием периваскулярного отека, набуханием эндотелия, повреждением и гибелью части эндотелиальных клеток. Первые деструктивные изменения отмечаются через 3–6 ч после облучения, но в наибольшей степени они проявляются через 4–5 сут. Позже здесь отмечается усиление периваскулярного отека, образование тромбов в капиллярах, отечное набухание эндотелия, гибель отдельных клеток и их десквамация, облитерация просвета. Значительная часть сосудистых нарушений предотвращается профилактическим применением димексида, ионола и пенициллина, что указывает на определенную роль гипоксических и эндотоксических влияний в их возникновении. Ведущая роль повреждения сосудов, в частности эндотелия, в ухудшении регенерации кишечного эпителия и развитии кишечного синдрома многим исследователям кажется очевидной, с чем, однако, согласны не все. Некоторые ранние изменения сосудов после облучения, такие, как, например, возникновение фенестраций в эндотелии капилляров кишечных ворсинок, носят, по-видимому, функциональный характер.

После облучения снижаются также условные сосудодвигательные рефлексы. В предтерминальный период и условные и безусловные сосудистые рефлексы угнетаются. Нарушается и сложнорефлекторная регуляция сосудистого аппарата желудочно-кишечного тракта. Сосудистая реакция кишечника на прием пищи оказывается заторможенной, обнаруживается диссоциация между секреторной активностью и нарушением кишечного кровотока.