9.2.1 Онтогенетические особенности реакции гипоталамо-гипофизарной-адренокортикальной системы

Реактивность ГГАКС но многом определяемся степе­нью ее морфофункциональной зрелости. Из трех компонентов ГГАКС наиболее рано закладывается кора надпочечных желез. Эта закладка у человека имеет мезодермальное происхождение и обнаруживается уже на 22–31 дни внутриутробной жизни. 3-месячный зародышевый надпочечник становится двухслойным ор­ганом. К 16 неделям надпочечники плода достигает наибольших размеров и превосходят по величине почки, составляя 1/20 массы тела. Зародышевая кора надпочечников является резервным механизмом к процессу рождения и периоду адаптации к новым условиям существования. Резкое па­дение веса надпочечников в период новорожденности обусловлено адаптивным эндокринолизом за счет массовой резорбции клеток зародышевой зоны коры надпо­чечников, содержащих большое количество глюкокортикоидов (как выражение голокринового типа секреции вместо обычного мерокринового). Относительно сроков начала стероидогенеза в надпочечниках нет единого мнения. Рост надпочечников с 5-го месяца беременности контролируется гипоталамо-гипофизарной системой плода. «Пусковую роль» в активации надпочечни­ков играет хорионический гонадотропин. Удалось установить, что усиление функциональной активности в коре надпочечников про­исходит на 3 недели поте (на 30-й неделе), чем в аденогипофизе (на 27-й неделе). Этот факт может свидетельствовать о том, что уже в антенатальном периоде онтогенеза проявляется иерархичес­кий принцип строения эндокринной системы, причем гипофиз начинает занимать «главенствующее» положение среди эндокрин­ных желез. После 34 недель беременности снижается секреция хорионического гормона, падает функциональная активность аденогипофиэа и коры надпочечников, а концентрация кортизола повышается с развитием плода вплоть до родов. Биосинтез стероидных гормонов определяется созреванием ферментных систем надпочечников плода и на каждой стадии бе­ременности различен. Количество образующихся стероидов заьисит от концентрации тропных гормонов, которые регулируют скорость син­теза стероидов. В то же время, функциональная активность периферических эндокринных желез является важной для формирования гипоталамуса.

Морфологические ус­ложнения и функциональные преобразования в надпочечниках за­вершаются к 32–34 неделям внутриутробного развития. Структурно-морфологические изменения в коре надпочечни­ков завершаются в течение 3–4–7 дней постнатальной жизни. В химическом отношении (наличие энзимов) кора надпочеч­ников новорожденных детей обладает способностью синтезировать все необходимые кортикостероиды с относительным преобладани­ем кортикостерона. Высокая доля секре­ции кортикостерона о6условлена, по-видимому, его меньшим катаболическим влиянием на белковый обмен, чем гидрокортизона. В отношении функциональной активности коры надпочечника новорожденных также нет единого мнения. По мнению боль­шинства авторов, в период новорожденности у детей отсутствует суточная периодичность секреции кортикостероидов. Суточный режим секреции, характерный дли взрослых, устанавливается на протяжении 2–3 недели и лишь по истечении 3 недель после родов секреторная деятельность коры надпочечников приобретает зрелый характер. У детей первых дней жизни обнару­жили признаки гипофункции коры над­почечников и состояние напряжения на протяжении первой неде­ли жизни. Кора надпочечников новорожденных способна воспроизводить последователь­ность гормонообразования подобно коре взрослых. Но в первую неделю жизни имеет место преходящая функциональная недостаточность, обусловленная избытком материнских кортнкоидов во время родов и истощением надпочечников в ответ на такой тяже­лый стресс, как роды

У здоровых детей при физиологическом течении беременности у матери кора надпочечников и неонатальном периоде функциони­рует активно. Своеобразная динамика в содержании 11-ОКС в плаз­ме крови и в экскреции основных кортикостероидов, их метаболи­тов у здорового новорожденного ребенка с момента рождения и в течение первой недели жизни свидетельствует о достаточной зре­лости системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников в обес­печении адаптационно-приспособительных реакций. Однако воз­действие кортикотропина на первой неделе жизни не вызывает до­стоверного увеличении 11-ОКС в плазме крови и экскреции с мо­чой кортикостероидов, подтверждая сниженные резервные возможности системы гипофиз – кора надпочечников у новорож­денных и первую неделю постнатальиой жизни.

Аденогипофиз, человеческого зародыша развивается с 5-й не­дели, на 7-й не­деле наблюдается цитодифференцировка гипофиза. Первые кортикотропоциты обнаруживаются в 7 недель, а кортикотропная функция гипофиза включается у зародыша на 9-й неделе, и достигает мак­симума в 26-27 недель На 4-ч эмбриональном месяце гипофиз человека уже обладает дефини­тивной структурой, а на 24—26 неделе аденогипофиз в морфологи­ческом отношении во многом сходен с гипофизом новорожденного ребенка.

Важная роль в регуляции нейроэндокринных функций и под­держании гомеостаза принадлежит гипоталамусу. Цитодифференцировка ядер гипоталамуса у человека начинается с 2–3 месяцев. Впервые гомори-положительный секрет в гипоталамо-гипофизарпо-нейросекреторной системе был обнаружен у 1 й-недельного плода. В области срединного возвышении нейросекрет выявляется в более поздние сроки – на 26–28 неделе. В дальнейшем происходит постепенное увеличение количества нейросекрета. К 5 месяцам морфологически оформляет­ся портальная гипоталамо-гипофизарная система. Гипоталамический контроль функций надпочечников устанавливается с 6-го месяца, гипофиза – после 3 месяцев.

Сроки окончательного созревания ГГАКС еще не определены. Считается, что у новорожденных и детей до 3 лет гипоталамо-гипофизарная система не достигает полной зрело­сти и только к 4-6 годам активность ГГАКС достигает уровня, характерною для взрослого человека. С 7-летнего возраста обнаруживаются половые различия в экск­реции кортикостероидов. Исследование функциональ­ного состояния системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники у школьников 7–18 лет показало, что созревание ГГАКС завершается к 17–18-летнему возрасту.

В препубертатный период происходит особенно интенсивное утолщение коры надпочечников, преимущественно за счет пучковой и сетчатой зон. Отмечается нарастание темпов роста гипофиза. Эго привозит к повышению экскреции кортикостероидов. Установлено, что у подростков с ускоренным типом полового созревания имеет место тенденция к уве­личению секреции кортикостероидов при физической нагрузке, а у подростков с за медленном темпом полового созревания — существенное ее уменьшение. Установлено, что у мальчиков в ходе полового созревания наиболее высокая активность глюкокортикоидной функции коры надпочечников (по кортизолу) на физическую нагрузку отмечается на второй и частично на третьей стадиях пубертата, а наибольший функциональный резерв – на второй стадии,

Таким образом, периоды усиленного роста и функциональ­ной активности надпочечников и особенно гипофиза совладают с периодами анатомической и физиологической перестройки орга­низма. Чувствительность железы к кортикотропину также имеет волнообразный характер и подвержена возрастным колебаниям Не исключено, что в период полового созревания повышен порог чувствительности центра обратной свя­зи, в связи с чем ингибирующее действие кортикостероидов крови выявляется меньше, чем во взрослом организме.

Возрастные изменения центрального звена регуляции – гипоталамуса и гипофизарно-адреналовой системы во многом оп­ределяют функциональные изменения и сдвиги в стареющем орга­низме и зачастую лежат в основе самого старения позвоночных. Эти изменения касаются основных этапов жизнедеятельности гормо­нов: синтеза, секреции, транспорта и метаболизма. В старости уменьшается масса надпочечников, скорость секреции кортизола и его метаболизм. Кроме того, с возрастом наблюдается изменение чувствительности органа- мишени к гор­мону, обуслов­ленное, по-видимому, снижением концентрации рецепторов с высоким сродством к глюкокортикоидам на единицу массы орга­на.

С возрастом качественно изменяется реакция ткани надпо­чечников на воздействие специфического ее стимулятора – кортикотропина: растет реактивность, но уменьшается реакционная способность, снижаются резервные возможности надпочечников. Представляет инте­рес теория о том, что наиболее существенные изменения в эн­докринной системе в процессе старения вызваны нарушением обратной связи между гипоталамусом, гипофизом и надпочечни­ками, в основе которого могут лежать: снижение концентрации дофамина и серотонина и изменение баланса между ними, снижение числа рецепторов гормонов и нейромедиаторов; снижение продукции гормонов эпифиза; метаболические сдвиги; вторичные гормональные сдвиги по «кас­кадному механизму».

Количество кортикотропина на единицу массы гипофиза не изменяется на протяжении всей жизни. Уровень кортикотропина в плазме крови у людей и процессе старения также остается без изменений. Обращает внимание и то, что с возрастам со­держание «активной» фракции гормона снижается и увеличивается содержание «неактивной». Показано, что при фи­зиологическом старении способность гипофиза освобождать кортикотропин в ответ на стрессорные воздействия остается ненарушен­ной. Исходя из вышеизложенною, можно сделать следующие вы­воды. У человека ГГАКС в ходе онтогенеза претерпевает и количественные и качественные изменения. «Критическими периодами» становления и развитии ГГАКС являются пренатальный, пубертат и старческий. В эти возрастные периоды ГГАКС характеризуется наибольшей лабильностью и наименьшими функциональными ре­зервами, что снижает ее адаптивные возможности и может создать условия для развития патологии.

У крыс, так же как и у человека, течение пре- и постнатального периода во многом зависит от степени функциональной зре­лости ГГАКС. Кора надпочечников у крыс закладывается на 11,5 день внутриутробного развития из мезодермального зародышевого листка. Становление зональной структуры надпо­чечных желез большинство авторов наблюдали у 18–19-дневных за­родышей. Наличие энзимов стероидного биосинтеза в клетках надпочечников крыс обнаруживается уже у 12-дневных зародышей. Продукция кортикостероидов начинается с 14-го дня, а ус­тойчивый стероидогенез – с 1-го дня пренатального развития. Наибольшее содержание кортикостерона как в самой железе, так и в плазме, определяйся у 18–19-дневных плодов. К концу беременности количество кортикостерона резко снижается, а после рождения наступает период относительной рефрактерности, снижение секреции глюкокортикоидов и уменьшение объема надпочечников.

Формирование зональности и становление функции коры надпочечников находится под гормональным контролем гипофиза плода. Обратная связь между надпочечником и гипофизом устанавливается в онтогенезе еще и пренатальном периоде с 18-го дня развития. Цитодифференцировка аденогипофиза у крыс начинается в 16–17 дней и оканчивается к 7–8 дню постнатального развития. Образование кортикотропина в гипофизе крыс происходит уже на 17–18 день внутриутробной жизни, а его секреция – с 19-го дня. Наибольшей кортикотропной активности и аденогипофиз пло­дов крыс достигает между 18 и 20 днем.

Гипоталамический контроль над цитодифференцировкой и тропными функциями гипофиза устанавливается пренатально. Цитодифференцировка гипоталамических ядер у крыс начи­нается с 13–15 дня зародышевого развития и заканчивается к 18–19 дням. Проникновение петель капилля­ров первичного портального сплетении в срединное возвышение (СП) завершается позднее – на 3–5 неделе после рождения.

Данные относительно начала синтеза кортикотропин-рилизинг гормона, иначе называемою КЛ, немногочисленны. У плодов крысы в последние дни беременности в ответ на стресс наблюдается быстрое увеличе­ние количества КЛ в гипоталамусе, а через 60 минут и в плазме. КЛ обнаружен в НСК ПВЯ на 18-й день. У плода крысы подбугорные центры, вырабатывающие фактор, освобождающий кортикотропин, включаются а 19-дневном возрасте и далее контролируют секрецию гипофизом кортикотропина. Однако у плодов крыс не проявляется синергизм в действии ВП и КЛ по отношению к секреции АКТГ, что характерно для постнатального периода. Для новорожденных крысят характерен период «ареактивности» – отсутствие активации синтеза гормона и коры надпочечников в ответ на стресс. Причем длительность «ареактивного» периода за­висит от силы с стрессирующего фактора: сильные раздражители, например иммобилизация, вызывают ответную реакцию у крысят в возрасте 1–4 суток, а менее сильные (встряхивание, хэндлинг, открытое поле) – только с 14–16 дня. Причина «ареактивности» заключается, по мне­нию одних авторов, в незрелости центрального звена ГГАКС, по мнению других – в недостаточном развитии нейроваскулярных отношений в наружной зоне СВ, по мнению третьих – в несовершенной дифференцировке вторичной коры и в возрастной инволюпии первичной.

В постнатальном онтогенезе стимулирующими факторами для ГГАКС являются включение слухового и зрительного анализато­ров, отъем от матери_н половое созревание. Базальная концентрация кортикостероидов в плазме крови у крысят увеличивалась с 9-го по 21-й постна­тального онтогенеза и снижалась к 35-му дню. Значительное снижение содер­жания кортикостерона в плазме наблюдали в первую неделю жизни крысят и резкий прирост уровня кортикостерона на 4-й неделе жизни.

Наступление половозрелости у высших животных связыиают с завершением созревания центров гипоталамуса. В препубертатном периоде наблюдается даль­нейшее повышение концентрации кортикостероидов в плазме кро­ви и надпочечниках. Реактивность ГГАКС крыс пубертатною возраста достигает наибольшая выраженности как по силе реакции, так и по числу воздействий, ее актвирующих. Пубертатный период онтогенеза характеризуется наиболее высоким уровнем функционировании всех звеньев ГГАКС. У крыс в этом возраст выявлена наиболее высокая кон­центрация кортикостероилов в крови и надпочечниках, кортикотропина в плазме. О высокой функциональной активности центрального звена ГГАКС – гипоталамуса свидетельствуют максимальные величины КЛ-активности экстрактов и инкубатов гипоталамуса. Чув­ствительность коры надпочечников к специфическому стимулятору – кортикотропину растет с 4 по 8 неделю постнатального онто­генеза. Наибольший прирост кортизола на синтетический кортикотропин наблюдается в начале периода половою созревания. Таким образом, в ходе пубертатного периода уровень ответ­ной реакции гипофиза и коры надпочечников не остается стабиль­ным, что свидетельствует о выраженной динамичности потенциальных функциональных резервов системы на данном этапе разви­тия.

Действие специфических и неспецифических стимулов на фун­кциональную активносгь ГГАКС в процессе полового созревания обнаруживает дифференцированный характер ответной реакции центрального и периферического звеньев, зависящий от степени положи зрелости животных и свидетельствует о внутрисистемной гетерохронносги созревания кортикотропной функции гипофиза и глюкокортикоидной функции коры надпочечников, высокой фун­кциональной лабильности системы гипоталамус-гипофиз-кора над­почечников. Высокий уровень реактивности системы гипофиз-кора надпочечников в начале пубертата снижает надежность, осуществ­ления приспособительных реакции.

В период полового созреваний организм особенно чувствите­лен к различным внутренним и внешним воздействиям, отличает­ся наибольшей ранимостью гомеостатических функций, в связи с чем этот период считается «критическим» в формировании адап­тивных реакции. Наличие высокой функциональной, активности и быстрой истощаемости под влиянием стрессоров позволяет предполагать не­совершенство центральных механиков отрицательной обратной связи. Полное созревание ме­ханизмов отрицательной обратной связи между гипоталамусом, гипофизом и корой надпочечников происходит лишь к концу пу­бертатного периода Наряду с этим нельзя исключить и более зна­чительный, чем в зрелом организме, удельный вес активирующих влияний на КЛ-секретирующие элементы. Эти влияния могут ис­ходить из экстрагипоталамических структур головного мозга, отли­чающихся в этом периоде повышенной возбудимостью. С другой стороны, они могут быть обусловлены изменением гормонального баланса, в частности, повышенной секрецией половых гормонов.

Дефинитивного уровня развития ГГАКС крыс достигает к 1,5-2 месяцам. Судя по данным об окончательном созревании НСК гипоталамуса, ГГАКС стано­вится зрелой в возрасте 40–60 дней. С возрастом уменьшается секреторная активность НСК, про­дуцирующих КЛ и вместе с тем замедляется выведение продуцируемого гормона в кровь. В результате этого у старых живот­ных ослабляется контроль секреции кортикостероидов. У крыс отмечали уменьшение с воз­растом плотности НСК в ядрах переднего гипоталамуса, снижение стимуляции трофики эффекторных клеток.

Согласно результатам исследования А. Л. Поленова и соавт. (1990), в ходе онтогенеза филогенетически более молодая система нейрогормональной регу­ляции: наружная зона срединного возвышения – портальный кро­воток – аденогипофиз возникает позже и раньше «выходит из строя». Эго приводит к снижению реактивности гипоталамо-гипофизарного комплекса. Обнаружено повышение уровня вазопрессина в крови при старении и повышение чувстви­тельности тканей к нему. Эти данные подтверждают положение о том, что у старых крыс, так же как и у молодых, увеличивается удельный вес вазопрессина в адаптивных реакциях организма. Транспорту гормонов в кровь способствует увеличение количества пор в эндоте­лии капилляров.

Качествен­ные сдвиги в реакциях тканей на действие гормонов коры надпо­чечников проявляются в росте чувствительности клеток к гормо­нам в условиях сохранении базального уровня их секреции, что позволяет обеспечить адекватный ответ тканей при осуществлении приспособительных реакции. Резервные возможности железы с возрастом снижаются и при длительной стимуляции или напряжении выявля­ется неадекватная реакция.

При старении наступает существенное изменение возбудимо­сти, хемо- и гормональной чувствительности отдельных структур лимбической системы, миндалевидного комплекса, гипоталаму­са, гипофиза, эффекторов, что приводит к «ошибкам» в информации о состояния внутренний среду организма, «ошибкам» в осуществлении гипоталамической программы гомеостаза, биосинтеза белка, генетического аппарата клеток. Изменение реактивности клеток и тканей к действию гор­мона связано не только с изменением числа и аффинности рецепторов, но и сдвигами в системе внутриклеточных мессенджеров и инвертов. Все это приводит к изменению межэндокринных связей в единой гормональной системе, как прямых ,так и обратных.

Учитывая огромную значимость ГГАКС к адаптации организма к факторам среды в пре- и постнатальный период онтогенеза, а так же тот факт, что становление этой системы происходит внутриутробно в единой функциональной системе: матъ–плацента–плод. Изучение длительного влияния антропогенных факторов на функцию ГГАКС матери, ее потомства к момент родов и в постнатальном онтогенезе представляет опреде­ленный теоретический и практический интерес. Согласно же Европейской хартии «Окружающая среда и охрана здоровья» (1990) и Конвенции ООН о правах ребенка (1990), актуальным и важнейшим направлением научных исследований должно быть выявление связей между состоянием окружающей сре­ды и здоровьем человека, и, я первую очередь, здоровьем детей, подростков и беременных женщин, а первостепенной задачей прогнозирование характера воздействий, поиск к разработка рациональных методов коррекции и профилактики. В связи с этим приоритет в научных исследованиях должен отдаваться изучению воздействия антропогенных факторов на мать, плод и ее потомство до репродуктивного возраста. К сожалению, эта задача до сегод­няшнего дня остаётся нерешенной.

Одно из главных общих свойств живых организмов — это способность к адаптации. Изучение явления адаптации связа­но с именами И.М. Сеченова, И.П. Павлова, Г. Селье. И.М. Сеченов по этому поводу писал: «Организм без внешней сре­ды, поддерживающей его существование, не возможен, поэтому в научное определение организма должна входить и среда, влияю­щая на него». По представлению И. П. Павлова, «животный орга­низм как система существует среди окружающей природы только благодаря непрерывному уравновешиванию этой системы с внеш­ней средой, то есть благодаря определенным реакциям живой системы на падающие на нее извне раздражения». По обратному выражению Г. Селье, многие заболевания начинаются с ненор­мальной реакции на стресс. Болезни, в основе которых лежит дис­баланс механизмов неспецифической адаптации, он предложил называть болезнями адаптации.

Наиболее общее и емкое определение адаптации звучит «адаптация – это приспособление строения и функции к условиям существования. Сущность адаптации – обеспечение самосохранения и самоподдержания живой системы в изменяющихся условиях внеш­ней среды (В, Б. Розен, 1984)». Все состояния между здоровьем и болезнью допустимо рассматривать как качественные микроскачки (разная степень адаптации – от состояния физиологической или удовлетворительной адаптации к состоянию неполной или частичной адаптации и далее к состоянию напряжения регуляторных механизмов –донозологическое состояния), предшествующее качественному микроскачку (дезадаптация или срыв адаптации вследствие истощения и полома адаптационных механизмов – нозология или болезнь).