5.1 Роль молекул средней массы в патогенезе токсикозов

5.1.1 Группы метаболитов со свойствами эндогенных токсинов

Субстратом, ответственным за возникновение местных патологических эффектов эндогенной интоксикации, считали белковые токсины – среднемолекулярные пептиды (СМП). К числу последних относили эндогенные компоненты, молекулярная масса которых составляла 500–2000 дальтон (Д), образующиеся в процессе протеолиза в поврежденных тканях, а также в самой плазме при выходе в кровь протеолитических ферментов. В дальнейшем было показано, что для многих видов патологий характерно нарушение функционирования протеазной и антипротеазной систем, в результате активации протеолиза происходит накопление большого количества продуктов деградации белков с молекулярной массой 300-5000 д. В современной отечественной литературе класс среднемолекулярных продуктов протеолиза именуют как молекулы средней массы (МСМ). Химический состав МСМ весьма неоднороден и объединяет гетерогенную группу веществ. Он включает пептиды, гликопептиды, нуклеопептиды, эндорфины, аминосахара, полиамины, многоатомные спирты, некоторые гуморальные регуляторы – инсулин, глюкагон, некоторые витамины, нуклеотиды, олигосахариды, производные глюкуроновых кислот и другие. В работах В.Н. Титова (2004) высказывается мнение, что при асептическом воспалении эндогенными патогенами являются молекулы белка, которые вышли из цитозоля в межклеточную среду, лимфоток и кровь при нарушении целостности мембран клеток разных органов, в частности, при инфаркте миокарда, системной красной волчанке и ревматоидном артрите – это креатинкиназа, ЛДГ, миоглобин и тропонины; а также аутоиммунные комплексы, сформированные во ввутрисосудистом пуле, и макромолекулы белка, физиологичные компоненты сыворотки крови, которые имеют афизиологичную конформацию (пространственную, стерическую форму молекулы).

По мнению В.Н. Титова (2004), эндогенными патогенами – инициаторами воспаления при атеросклерозе, по-видимому, являются модифицированные в ходе окислительного стресса (физиологично денатурированные) липидтранспортные макромолекулы – липопротеины.

Практически при любой патологии и любом неблагоприятном (стрессовом) воздействии на организм активируются процессы свободнорадикального окисления, что приводит к накоплению токсических веществ, которые относят к эндотоксинам. Повышение в сыворотке крови содержания продуктов ПОЛ, а также увеличение активности ферментов детоксикации активных форм кислорода являются неспецифическими тестами эндотоксикоза. Показано, что продукты распада липидов (альдегиды, диальдегиды, эпоксиды) оказывают повреждающее действие на различные структуры клетки, белки, нуклеиновые кислоты и другие структуры, следовательно, являются эндопатогенами.

Перекисное повреждение белковых веществ приводит к их деградации и образованию токсических фрагментов, в том числе, молекул средней массы. При гемолитической анемии и усилении спонтанного гемолиза эндогенным патогеном становится комплекс гаптоглобин + гемоглобин сыворотки крови. К эндогенным токсинам также относят большую группу химических веществ, включающую не только токсины липидов, но – и недоокисленные продукты обмена, кинины, катехоламины, альдегиды, кетонины, биогенные амины и другие. Молекулярная масса эндогенных патогенов колеблется в широких пределах. Молекулярная масса патогенов, которые переходят из межклеточного пула во внутрисосудистый, например, миоглобин и тропонин, не превышает 60 кД. Однако большая часть токсинов принадлежит к МСМ.

В группу СМ входят вазопрессин, окситоцин, ангиотензин, АКТГ, глюкагон, кальцитонин, липофусцин (внутриклеточные комплексы липидов и белков), атерогенно окисленные липопротеины и многие другие.

Среди широкого круга метаболитов, обладающих способностью оказывать эндотоксическое действие, заслуживает внимания группа веществ, которые образуются в результате распада белков в кишечнике под действием патогенной микрофлоры, а именно, фенолы, индолы, аммиак, меркаптаны. Сюда же относятся токсины, являющиеся продуктами распада гельминтов при гельминтозах; токсины микробов, например, грамотрицательных бактерий, которые являются продуцентами эндотоксинов. Последние представляют собой высокомолекулярный полисахаридный комплекс, локализованный на наружной мембране бактерий и попадающий во внешнюю среду при их разрушении. Они способны оказывать на организм токсический и аллергический эффекты. Медиаторы утомления у спортсменов относят к СМП.

По мнению ряда исследователей, все МСМ следует разделить по свойствам растворимости. Считается, что водорастворимые токсины – это МСМ, которые фильтруются почками, и их содержание в крови зависит от функциональной полноценности почек и скорости образования токсинов. В среднем, до 80% МСМ этой группы с молекулярной массой от 500 до 5000 Д принадлежат продуктам нарушенного белкового обмена, до 20% – относятся к биологически активным веществам и соединениям промежуточного обмена.

Гидрофобные токсины, которые обладают высоким сродством к биологическим структурам, находятся в плазме практически полностью в связанном состоянии в виде комплексов с альбумином и липопротеинами низкой плотности, и их считают наиболее токсичными. Обнаружено, что во фракции МСМ липиды в крови доноров составляют в среднем 25% всего пула. Жирорастворимые токсины могут переноситься кровью в связанном с белками комплексе, причем, основным их переносчиком является альбумин. Поэтому, при изменении физико-химических свойств крови конформационная структура молекул альбумина может изменяться, что отразится на его связывающей способности. Элиминируется эта группа токсинов печенью. Липофильные молекулы токсинов способны проникать через билипидный слой клеточных мембран, нарушать их целостность, и тем самым, влиять на ток ионов и внутриклеточный метаболизм. К токсинам, связывающимся с молекулой альбумина, относят уробилин, жирные кислоты, некоторые лекарственные вещества и другие.

Окисление макромолекул белка (эндогенных патогенов) в плазме крови направлено на их физиологическую денатурацию, формирование на поверхности молекул белка патологических эпитопов, которые далее служат «сигналом» для опсонизации и последующего удаления денатурированных молекул путем фагоцитоза их оседлыми (резидентными) макрофагами. Физиологическая денатурация макромолекул белка (эндогенных патогенов) происходит в крови, вне нейтрофилов.

Эндогенные токсины являются макромолекулами протеина, которые выходят в кровь при деструкции клеток, не являются нормальными компонентами плазмы крови и подлежат удалению из кровотока.

В настоящее время показано, что в нормальных условиях 95% МСМ удаляются, главным образом, путем гломерулярной фильтрации. Основная масса МСМ расщепляется, инактивируется или частично разрушается внутри проксимальных тубул почек, и свободные аминокислотные остатки реабсорбируются через нормальную транспортную систему.

Причиной накопления содержания МСМ в сыворотке крови при ряде заболеваний при сохранении нормального уровня гломерулярной фильтрации является усиленное образование их за счет появления избыточного количества афизиологических метаболитов. При хронической почечной недостаточности одной из причин повышения уровня МСМ может быть недостаточность полного катаболизма МСМ.