4.2.8 Влияние на тонус гладких мышц полых органов

Способность антихолинэстеразных средств усиливать перистальтику кишечника известна со времени первых исследований калабарских бобов. Несмотря на синтез сотен новых высокоэффективных ингибиторов ХЭ, мы до сих пор не располагаем препаратом, который бы существенно превосходил эзерин по эффективности и избирательности действия на кишечник. Недостатком эзерина является его сильное центральное действие. Наиболее существенной особенностью гладких мышц кишечника является их миогенный автоматизм, за счет которого возможно осуществление ритмических сокращений без каких-либо нервных влияний. Основным источником выделения АХ в кишечнике (до 60%) является нервное сплетение. Выделение АХ увеличивается при применении некоторых полипептидов например гастрина, а подавляется при воздействии на нервные окончания н/а. Помимо пресинаптического тормозного влияния, н/а, а также и адреналин тормозят перистальтику через посредство постсинаптических как α-, так и β-адренорецепторов. Введение антихолинэстеразных средств, потенцирующих эффект эндогенного АХ, вызывает увеличение моторики кишечника в основном за счет влияния на пре- и постганглионарные синапсы возбуждающих нейронов интрамурального нервного сплетения. При этом активируются не только возбуждающие, но также и тормозные нейроны, воздействие на которые никотина или больших доз антихолинэстеразных средств может повести к подавлению перистальтики. Торможение перистальтики может наблюдаться также при применении антихолинэстеразных средств после блокады М-ХР кишечника атропином. Усиление перистальтики или даже спазм кишечника является одним из первых проявлений токсического действия соединений этого типа. Наличие не зависящего от угнетения ХЭ возбуждающего действия на кишечник отчетливо продемонстрировано в опытах И.Д. Неклесовой и М.А. Кудриной (1963). В отличие от прочих эффектов миотическое действие антихолинэстеразных препаратов определяется, очевидно, исключительно угнетением ХЭ мышц глаза.

4.2.9 Дистантное действие ацетилхолина и его токсические проявления

ФОИ как инсектициды постоянно используются для распыления на полях и уничтожения насекомых в шерсти овец и крупного рогатого скота. Все эти вещества производятся тысячами тонн и свободно перемещаются ветром и водой. Согласно данным американских исследователей 2001 года, главным источником случайных отравлений является пища и вода. При исследовании в 1997 году установле­но, что у взрослых жителей центральной Италии в «нормальной» ежедневной диете содержится около 40 мкг инсектицидов из группы ФОИ. Однако, по мнению крупнейшего специалиста России по защите растений А.Н. Мельникова (1989) без приме­нения инсектицидов получение высоких урожаев невозможно, а ущерб здоровью населения и эко­логической обстановке в целом, наносимый ФОИ, преувеличивается.

В основном именно по перечисленным причинам интерес к ФОИ, в частности к патогенезу отравлений этими веществами, за многие годы их изучения отнюдь не снизился. В настоящее время способность ФОИ оказывать синаптическое не-АХЭ действие общепризнана Она проявляется в следующих четырех вариантах:

1. Изменение чувствительности ХР к АХ.

2. Влияние на освобождение АХ нервными окон­чаниями.

3. Непосредственное взаимодействие с ХР.

4. Взаимодействие с ионными каналами.

Получены также доказательства наличия у боль­шинства ФОИ нехолинэргического и неспецифи­ческого фосфорилирующего, а также и прооксидантного действия. Для ФОИ характерно как специфическое так и неспецифическое действие. Различие этих вариантов действия принципиальное. В первом случае ФОИ вступают в комплекс или ковалентную связь со специализированными акцепторами, созданными природой для взаимодействия с АХ. Во втором случае происходит взаимодействие с разными радикалами аминокислот, липидов и белков преимущественно ферментных, способных вступать в реакцию фосфорилирования, но не взаимодействующих с АХ. Результатом таких реакций становится активация перекисного окисления липидов, нарушение функции клеточных и субклеточных мембран, дезорганизация метаболизма, гипоксия и в конечном итоге гибель клеток. Суммарно такие реакции можно объединить понятием цитотоксческое действие.

Кроме такого деления вариантов действия ФОИ, появилась необходимость выделять среди специфического действия два варианта: действие внутрисинаптическое, о котором уже говорилось и внесинаптическое.

До сравнительно недавнего времени специфическое внесинаптическое действие ФОИ практически не обсуждалось, поскольку скорость гидролиза АХ синаптической ацетил-ХЭ составляет несколько наносекунд, то есть практически мгновенна. Пресинаптическое модулирующее влияния АХ, его миметиков и блокаторов на выделение медиаторов нейронами другой эргичности в стриатуме, обсужденное О.В. Годухиным, свидетельствует о существовании в мозге нервных волокон, оканчивающихся на терминалях аксонов иной эргичности. Следовательно, АХ действует там, синтезируется и выделяется.

До недавнего времени не было ответа и на более простой вопрос — зачем клеткам, свободно плавающим в крови, в частности эритроцитам и лейкоцитам, а также тучным клеткам либо их функциональным аналогам — базофилам, никак не свя­занным с нервными волокнами, иметь ХР и ХЭ? И как они реагируют на появление в крови ФОС? Интерес к периферическому внесинаптическому действию АХ резко повысился после описания Фурчготтом и Завадским ХР у эндотелиальных клеток, которые не имеют холинэргической иннервации, поскольку в сосудах терминали парасимпатических волокон заканчиваются в базальной мембране и до эндотелия не доходят. Однако при удалении эндотелия раздражение этих |нервов более не вызывало расширения сосудов. Очевидно, что АХ свободно диффундирует из адвентиция через мезотелий в эндотелий, где и вза­имодействует с ХР. Впоследствии показано, что ХР могут реагировать и с тем АХ, который на­ходится в перфузионной жидкости или в крови, причем воздействие АХ на более чувствительные к нему М-ХР вызывает расширение, а на Н–ХР – сужение сосудов. Учитывая исключительно вы­сокую реактивность М–ХР некоторых артерий, выявляемую при воздействии АХ в концентрации 10–12 моль, можно полагать, что генерализован­ная активация ХР может быть причиной развития тяжелой сосудистой патологии. Откуда же берется этот АХ и при какой патологии? Существует мне­ние, что основным источником АХ в крови являют­ся многочисленные вегетативные ганглии. Показа­но, что именно в них внутрисинаптическое разру­шение АХ холинэстеразой имеет наименьшую значимость и его удаление происходит в основном с током крови, однако для такого удаления необходима достаточно высокая скорость кровотока. Следовательно, с падением артериального давления выход АХ из синаптических щелей прекращается. При от­равлении ФОИ возрастание интенсивности преганглионарной импульсации увеличивает скорость выделения АХ ганглиями, а повышение содержа­ния АХ крови на фоне торможения ганглионарной ХЭ в свою очередь способствует выбросу новых порций АХ . У крыс при тя­желом отравлении ФОИ содержание АХ возрастает с 0,5 до 3,0 нмоль/мл.

Нарушение микроциркуляции при отравлении ФОИ отмечались неоднократно как в эксперименте, так и в клинике. Для обсуждаемой проблемы су­щественно, что в некоторых наблюдениях отмеча­ли появление в крови конгломератов эритроцитов. Любопытно, что образование в крови конгломера­тов отмечается также при травматическом шоке. По мнению В.К. Кулагина (1978), конгломерация является более тяжелым признаком шока, чем сгу­щение и повышение свертываемости крови.