4.2.2 Механизм антихолинэстеразного действия

Количество описанных ингибиторов ХЭ огромно. Наиболее проста и для некоторых целей удобна классификация препаратов по химическому строению. Так, С.Н.Голиков и В.И.Розенгарт в 1964 г. предложили деление антихолинэстеразных препаратов на 4 группы: 1) четвертичные аммониевые соединения; 2) сложные эфиры карбаминовой кислоты (уретаны и карбаматы); 3) фосфорорганические соединения (ФОС) и 4) прочие.

Несмотря на целый ряд достоинств, классификация по химическому строению и применению препаратов не отвечает всем потребностям практики по той причине, что она предполагает для всех соединений единство механизма действия. Между тем, существует целый ряд препаратов, у которых, наряду с антихолинэстеразным, проявляется также и неантихолинэстеразное действие. Наличие этого неантихолинэстеразного действия привело к появлению классификации, в которой выделялись препараты собственно антихолинэстеразные и препараты, обладающие, наряду с антихолинэстеразным, также и неантихолинэстеразным действием. Мillаr в 1961 г. предложила разделить все препараты на 3 группы: истинные антихолинэстеразные агенты (эзерин и ФОС), холиносенсибилизирующие (тензилон) и смешанные (прозериноподобные и бисчетвертичные). Коеllе и Vоllе в 1963 г. выделили препараты преимущественно антихолинэстеразные – все третичные соединения, вещества с выраженным прямым действием – бисчетвертичные и вещества смешанного действия – моночетвертичные. В.Б. Прозоровский (1969) произвел сравнительное изучение выраженности мускариновых и никотиновых эффектов многих антихолинэстеразных средств на разных тест-объектах. На основе выявленных различий в выраженности М- и Н-эффектов препаратов была предложена следующая классификация:

1. Вещества, вызывающие преимущественное возбуждение М-холинореактивных систем: эзерин, нибуфин, хлорофос.

2. Вещества, вызывающие возбуждение, как М-, так и Н-холинореактивных систем (в зависимости от объекта воздействия): фосфакол, такрин, галантамин, армин, тетраэтилпирофосфат, ДФФ.

3. Вещества, вызывающие преимущественное воздействие на Н-холинореактивные системы: прозерин, пиридостигмин, пирофос, тиофос, меркаптофос, оксазил, митолон и другие бисчетвертичные препараты.

В опытах на мышах и крысах отравление препаратами первой группы легко предупреждается и лечится с помощью одних М-холинолитиков. При отравлении препаратами второй группы М-холинолитики мало эффективны и для успешного лечения необходимо добавление Н-холинолитиков. Отравление препаратами 3-й группы с помощью М-холинолитиков практически совсем не предупреждается и не лечится. Лечебный эффект может быть достигнут лишь при использовании Н-холинолитиков. Как это часто бывает, деление на группы не абсолютно. Особенно это касается 2-й группы. Так, фосфакол тяготеет к веществам М-холинопотенцирующим и отнесен ко 2-й группе (в основном из-за малой эффективности М-холинолитиков при отравлении этим препаратом).

Разделение препаратов на преимущественные М- и преимущественные Н-холинопотенцирующие имело бы чисто академический интерес, если бы не диктовалось практическими соображениями. Как известно, применение антихолинэстеразных средств в клинической практике преследует цель избирательно усилить нервное влияние либо на М-ХР (например, при глаукоме), либо на Н-ХР (например, при миастении).

При отравлении антихолинэстеразными средствами обычно рекомендуется применение атропина. Однако в настоящее время накопились данные, согласно которым при интоксикации некоторыми антихолинэстеразными средствами атропин мало эффективен. Не исключена возможность, что это также зависит от различий в выраженности возбуждения М- и Н-ХР-систем при отравлении разными препаратами.

Несмотря на различия в функции, ХЭ и ХР имеют так много общего в строении активных центров, что в результате многие антихолинэстеразные препараты оказываются способными взаимодействовать с ХР. В некоторых случаях одно и то же вещество, например митолон, может рассматриваться то как антихолинэстеразное, то как холинолитическое. Вместе с тем, конечно, потенциальная возможность реакции антихолинэстеразных средств с хр отнюдь не означает, что все препараты этой группы в реальных условиях терапевтического применения или даже в случае смертельного отравления обязательно оказывают холиномиметическое или холинолитическое действие. Способность вещества активировать рецепторы (внутреннюю активность) оценивают, сопоставляя их эффект с эффектом АХ, внутренняя активность которого принимается равной единице. Вещества, способные вызывать max эффект, равный по величине max эффекту АХ, имеют внутреннюю активность, также равную единице, и являются его истинными или полными миметиками. У веществ, max возможный эффект которых меньше, чем эффект АХ, внутренняя активность пропорционально меньше единицы. Такие вещества являются частичными или неполными агонистами и миметиками АХ. При оценке эффекта холинолитиков определение конформационных изменений холинорецептора не требуется – этих изменений нет. Холинолитик в достаточной концентрации взаимодействует со всеми рецепторами, а скорость его диффузии соизмерима со скоростью развития эффекта.

В соответствии с наличием у каждого конкретного соединения тех или иных реакционных групп, взаимодействующих с разными участками хр, выраженность М- и Н-холиномиметических и литических свойств отдельных представителей антихолинэстеразных препаратов оказывается не одинаковой, достаточно хорошо известно, что миметическое действие препаратов может быть обеспечено наличием одной лишь метониевой группы, характерной для очень многих антихолинэстеразных средств. Эффективность самого тетраметиламмония на Н-ХР ганглиев равна эффективности АХ. В опытах на целых животных все антихолинэстеразные средства способны ослаблять блокирующее действие ганглиолитиков. Это действие в значительной степени опосредовано через М-ХР, а потому выражено у прозерина и эзерина приблизительно в одинаковой мере. Бисчетвертичные антихолинэстеразные средства, относящиеся к производным бензоквинона, оказывают ганглиоблокирующее действие в дозах, которые в 10–100 раз больше, чем дозы, вызывающие миорелаксацию.

Для веществ с сильным антихолинэстеразным действием наличие прямого деполяризующего действия может быть наиболее достоверно установлено по способности вызывать контрактуру изолированной прямой мышцы живота лягушки. Funke с сотр. (1954), анализируя причины смерти животных при отравлении бисчетвертичными аммониевыми ингибиторами ХЭ, пришли к заключению, что токсичность препаратов меняется параллельно изменениям их миорелаксантной активности и не зависит от способности ингибировать ХЭ. С равным основанием В.Б. Прозоровский (1969) выделил среди антихолинэстеразных веществ подгруппу препаратов с высокой миорелаксантной активностью. Наиболее типичными ее представителями являются митолон и оксазил. Преобладание того или иного типа действия возникает при изменении радикалов при азоте.