4.2 Проблема возникновения отравлений фосфорорганическими ингибиторами ацетилхолинэстеразы

Родоначальником антихолинэстеразных средств является алкалоид физостигмин, выделенный Неsse в 1864 г. Vee и Seven, выделившие этот же алкалоид год спустя, дали ему второе имя – эзерин. Источником для получения алкалоида послужили калабарские (судилищные) бобы. В конце прошлого века были выявлены все основные эффекты эзерина: способность усиливать перистальтику кишечника, антиглаукоматозный, антимиастенический и антикурарный. Кlеinwächter в 1864г. не только описал токсическое действие эзерина, но и предложил использовать для лечения вызванных им отравлений алкалоид атропин. Находки и рекомендации этого периода не потеряли своего значения и по сей день. В 1946 г. были опубликованы засекреченные во время войны данные о высокой антихолинэстеразной активности некоторых ФОС, о токсическом действии которых было известно еще в 30-х годах. К тому времени в Англии были синтезированы инсектицид димефокс и потенциальное БОВ диизопропилфторфосфат – ДФФ, в Германии – некоторые инсектициды (шрадан – ОМПА, параоксон – фосфакол, паратион – тиофос) и боевые отравляющие вещества (табун, зарин, зоман). Высокая антихолинэстеразная активность ДФФ вскоре была подтверждена и вызываемые им эффекты признаны сходными с эффектами эзерина. Именно в это время в обиход вошел сам термин «антихолинэстеразные средства». Под влиянием увлечения антихолинэстеразным действием сведения об эффектах прозерина и эзерина, не связанных с угнетением ХЭ, были если не забыты, то, во всяком случае, отодвинуты на задний план, и в 40–50-х годах им не придавали значения.

Органические со­единения фосфора были известны еще в первой поло­вине прошлого века из описаний Lassen (1820) и Thenard (1846). Однако систематические работы по синтезу стали проводиться начиная с 1903 г., когда Michaelis удалось получить серию соединений, пред­ставляющих собой продукты ацилирования фосфорной, фосфиновой и тиофосфорной кислот. В 1902 г. А.Е. Арбузов открыл новый путь получе­ния эфиров алкилфосфиновых кислот, получивший на­звание «перегруппировки Арбузова». Это позволило в 1931 г. А.Е. Арбузову и Б.А. Арбузову впервые полу­чить эфиры пирофосфористой, а также моно- и дити-опирофосфорных кислот и выделить в чистом виде эти­ловый эфир пирофосфорной кислоты.

В 1932 г. Lange и Kriiger синтезировали ряд алкиловых эфиров фторфосфорной кислоты, получивших название «эфиров Ланге». Было установлено, что эти соединения ядовиты. По этому поводу авторы писали: «Интересным является сильное действие диалкилфосфата на человека. Пары этого соединения имеют приятный, ароматический запах. Однако уже после не­скольких вдохов наступает сильный спазм, сопровож­дающийся удушьем. Затем наступает помрачение со­знания, расстройство зрения и светобоязнь. Только спустя много часов эти явления исчезают».

С этого времени исследования в области создания новых ФОС получили широкое развитие. Особенно ин­тенсивно эти работы велись начиная с 1934 г. в Герма­нии под руководством Шрадера. Именно в это время Шрадер получил от руководителей главной научно-ис­следовательской лаборатории в Леверкузене задание разработать средства защиты растений. Здесь было синтезировано большое количество ФОС, обладающих выраженным инсектицидным действием, Однако германские ученые в то время большую часть своих уси­лий тратили не на синтез полезных препаратов, а на получение отравляющих веществ, необходимых фаши­стской Германии для военных действий. Так были по­лучены «нервные газы» – табун, зарин и зоман, которые и в настоящее время рассматриваются как потенциальное химическое оружие. Первым фосфорорганическим инсектицидом, нашед­шим практическое применение, был бладан, запатенто­ванный в Германии в 1944 г. и заменивший никотин в качестве средства против тлей. В дальнейшем оказа­лось, что действующим началом этого соединения явля­ется широко известный тетраэтилпирофосфат (ТЭПФ). Одновременно в Англии исследования в области созда­ния ФОС вела группа Saunders. Из большой серии по­лученных веществ наиболее интересным оказался диизопропилфторфосфат (ДФФ), полученный в 1941г. В то же время английские ученые Adrian, Feldberg, Kilby сделали важное открытие, обнаружив у ФОС антихолинэстеразное действие, которое, как потом выяс­нилось, лежит в основе их токсичности (в связи с сек­ретным характером работ данные этих исследований были опубликованы только в 1947 г.). К этому времени Bloch в Швейцарии опубликовал данные об антихолинэстеразном действии ФОС (по данным Лоса, это дейст­вие группе Шрадера было известно и раньше, в 1939г._, но ввиду секретности эти сведения не были обнародо­ваны). В 1948г. Mackworth, Webb установили, что в отли­чие от классического антихолииэстеразного средства эзерина, который обратимо ипгибирует холинэстеразу, ДФФ вызывает длительное и необратимое торможение фермента.

Важным этапом на пути создания современных фосфорорганических инсектицидов было обнаружение Schrader и Kukenthal у некоторых соединений, напри­мер октаметила, системной активности, т.е. способнос­ти перемещаться по растению после нанесения на кор­ни или листья. Не меньшее значение имело исследова­ние метаболизма ФОС в организме, в особенности установление возможности превращения некоторых ФОС в организме в более активные вещества (летальный синтез). К таким соединениям относятся октаметил, тиофос и некоторые другие.

Начиная с 1950 г., синтез новых ФОС принял ис­ключительно широкий размах. К этому времени уже были известны результаты успешного применения в сельскохозяйственной практике таких препаратов, как ТЭПФ, паратион (тиофос), малатион (карбофос), ко­торые стали производиться в больших количест­вах. В 1951 г. в США было произведено около 2100 т паратиона. В настоящее время промышленность США производит ежегодно только паратиона и метилпаратиона 12 000т.