ЛЕКЦИЯ №26

Тема: «АНАЛЬГЕТИКИ НАРКОТИЧЕСКИЕ И НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ»

Анальгетики - средства, основным эффектом которых является избирательное уменьшение или устранение болевой чувствительности (анальгезия) в результате резорбтивного действия лекарствен­ного вещества. Анальгетики в терапевтических дозах не вызывают потерю созна­ния, не угнетают другие виды чувствительности (температурную, тактильную и др.) и не нарушают двигательных функций. Этим они отличаются от средств для наркоза, которые устраняют ощущение боли, но при этом выключают сознание и другие виды чувствительности, а также от местных анестетиков, которые неизби­рательно угнетают все виды чувствительности.

Боль является сложной защитной реакцией. Болевые ощущения воспринима­ются специальными рецепторами - ноцицепторами, которые расположены в коже, мышцах, капсулах суставов и внутренних органов, надкостнице и могут стимулироваться механическими, термическими и химическими раздражителя­ми. Боль может быть причиной нарушений сна, функций внутренних органов, двигательной активности. Чрезвычайно сильные болевые ощущения могут привести к развитию болевого шока - тяжелейшего состояния, сопровождающегося падени­ем АД и нарушением функции ЦНС.

Болевые ощущения снимают средства для наркоза, однако у них этот эффект неспецифический - вместе с болевой они устраняют и другие виды чувствительности. Эти препараты избира­тельно ослабляют или устраняют чувство боли и поэтому называются анальгети­ками.

Анальгетики делятся по ряду признаков на наркотические и ненаркотиче­ские анальгетики. В таблице приведены их основные отличительные чер­ты.

Эффект	Наркотические	Ненаркотические
Болеутоляющий	Эффективны при любых видах боли	Эффективны при болях, преимущественно связанных с воспалением
Снотворный	Имеется	Отсутствует
Угнетение дыхания	Имеется	Отсутствует
Эйфория	Имеется	Отсутствует
Пристрастие	Имеется	Отсутствует
Противовоспалительный	Отсутствует	Имеется
Жаропонижающий	Отсутствует	Имеется

Наркотические анальгетики

1. Полные агонисты опиоидных рецепторов

а) Алкалоиды опия фенантренового ряда (опиаты):

Морфин, Омнопон, Кодеин

б) Синтетические препараты: Тримеперидин (Промедол), Фентанил

2. Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов:

Пентазоцин, Буторфанол, Бупренорфин

3. Антагонисты опиоидных рецепторов:

Налоксон, Налтрексон

4. Центральные анальгетики смешанного механизма действия:

Трамадол, Клонидин (Клофелин), Гуанфацин, Амитриптилин

Полные агонисты опиоидных рецепторов

Природные наркотические анальгетики (опиаты)

Источником получения морфина и других природных наркотических аналь­гетиков является опий - высохший на воздухе млечный сок, который получают из надрезов на незрелых коробочках мака снотворного (Papaver somniferum). Опий использовался в качестве болеутоляющего средства более 6000 лет назад в Древ­нем Египте, Греции и Риме, а его способность вызывать физическую и психи­ческую зависимость (пристрастие) стала проблемой человечества, на­чиная с 18 века.

Опий содержит более 20 алкалоидов. Алкалоиды фенантренового ряда (мор­фин, кодеин) обладают анальгезирующей и противокашлевой активностью; ал­калоиды изохинолинового ряда не являются анальгетиками, обладают спазмоли­тическим эффектом (папаверин).

Морфин (Долтард, Морфилонг) - производное фенантрена, основной алкалоид опия (10% концен­трации). Морфин был выделен из опия в 1806 г. немецким ученым Сертюрнером, который назвал его по имени бога сна Морфея (Morpheus). Химическая структура морфина была установлена в 1925 г., а в 1952 г. был осуществлен его синтез, одна­ко в промышленных масштабах более целесообразным оказалось его получение из растительного сырья.

Действие морфина на организм связано с возбуждением опиоидных рецепто­ров, расположенных как в центральной нервной системе, так и в периферичес­ких тканях.

Стимуляцией центральных опиоидных рецепторов определяются следующие фармакологические эффекты морфина:

1. Анальгезия.

2. Эйфория - возникновение приятных ощущений и немотивированное сос­тояние свободы от тревог и проблем. При этом возникает чувство комфорта и устраняются чувства голода, жажды и т.п. Это является причиной развития ле­карственной зависимости - непреодолимого желания повторного приема мор­фина (морфинизм). У некоторых больных и здоровых людей, не испытывающих боли, может развиться ощущение беспокойства и разбитости, плохое самочув­ствие (дисфория).

3. Седативный эффект - состояние покоя, сонливость, нарушение способнос­ти к рассуждению (без утраты памяти) и поверхностный сон.

4. Противокашлевое действие вследствие угнетения кашлевого центра (к эф­фекту быстро развивается привыкание).

5. Угнетение дыхания связано в основном со снижением чувствительности ды­хательного центра к двуокиси углерода и зависит от дозы. Дыхание становится редким и глубоким при введении даже терапевтических доз морфина. В токси­ческих дозах развивается очень редкое поверхностное дыхание, вплоть до пол­ной его остановки (при отравлении морфином смерть наступает от паралича ды­хательного центра). Для восстановления дыхания используются антагонисты опиоидных рецепторов.

6. Миоз - сужение зрачков, являющееся характерным диагностическим при­знаком приема морфина. Возникает в результате возбуждения центра глазодви­гательного нерва.

7. Брадикардия вследствие повышения тонуса центра блуждающих нервов.

8. Тошнота и рвота, усиливающиеся при движении - развиваются за счет сти­муляции рецепторов пусковой (триггерной) зоны рвотного центра. Непосредственно рвотный центр морфин угнетает.

9. Влияние на продукцию гормонов. Повышение продукции пролактина, ан­тидиуретического гормона (вазопрессина), гормона роста, что связано со стиму­ляцией гипоталамических центров. Усиление выделения вазопрессина приводит к уменьшению диуреза. Снижение секреции гонадотропных гормонов, АКТГ. Снижается также секреция тестостерона и гидрокортизона.

10. Снижение температуры тела ниже нормы (вне зависимости от исходного уров­ня). Эффект связан с угнетением центра теплорегуляции в гипоталамусе и сни­жением теплопродукции. Гипотермия отчетливо проявляется при применении больших доз морфина.

11. Повышение тонуса скелетных мышц (преимущественно мышц-сгибателей и дыхательных мышц). Эффект реализуется на уровне спинного мозга.

12. Лекарственная зависимость (психическая и физическая) развивается при повторных приемах морфина. Желание повторного приема морфина сначала связано с вызываемой морфином эйфорией. Затем развивается физическая за­висимость, которая проявляется абстинентным синдромом. Явления абсти­ненции возникают при отмене морфина: сначала слезотечение, насморк, потли­вость, «гусиная кожа», затем беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине и др. Эти явления исчезают при прие­ме морфина.

Эффекты, вызванные возбуждением периферических опиоидных рецепторов:

1. Стимуляция выделения гистамина приводит к расширению сосудов кожи и конъюнктивы глаз, крапивнице. У больных бронхиальной астмой морфин может вызвать бронхоспазм (повышение тонуса бронхов связано также с действием на опиоидные рецепторы бронхиальных мышц).

2. Снижение моторики желудка и кишечника, повышение тонуса сфинктеров кишечника, уменьшение секреции поджелудочной железы и выделения желчи (вследствие повышения тонуса сфинктера Одди и желчных протоков) нарушают продвижение содержимого по кишечнику и приводят к раз­витию констипации (запора). Вследствие повышения тонуса гладких мышц желчевыводящих путей могут возникнуть спастические боли (колики).

3. Повышение под действием морфина тонуса мочеточников может вызвать приступ почечной колики, а повышение тонуса сфинктеров уретры может выз­вать задержку мочеиспускания.

К действию морфина при его повторном применении развивается привы­кание. При повторных приемах морфина снижается его анальгетическое дейст­вие и для получения прежнего эффекта приходится увеличивать дозу. Привыка­ние развивается и к некоторым другим эффектам морфина (к возникновению эйфории, угнетению дыхания). Практически не развивается привыкание к дей­ствию морфина на величину зрачка и желудочно-кишечный тракт. При постоян­ном приеме морфина развивается привыкание (толерантность) к его токсическо­му действию (угнетение дыхательного центра), поэтому у лиц с зависимостью к морфину высокие и даже смертельные дозы морфина не вызывают токсических эффектов. При прекращении приема морфина (например, во время лечения в стационаре) толерантность к морфину быстро исчезает и введение высокой, но прежде переносимой дозы морфина может вызвать смертельный исход.

Показания к применению морфина:

1) болеутоляющее средство при выраженных болях, связанных с тяжелыми травмами, ожогами, при злока­чественных опухолях, инфаркте миокарда.

2) в анестезиологии для подготовки больных к операции (премедикации), а также при послеопера­ционных болях.

3) снимая сильные боли, препятствует развитию болево­го шока.

4) почечная, кишечная колики, связан­ные со спазмом гладких мышц. В этих случаях его назначают вместе со спазмолитическими средства­ми (атропин, папаверин, Но-шпа), т.к. морфин повышает тонус гладких мышц.

5) острый отек легких.

Морфин вводят парентерально (внутривенно, подкожно) и внутрь в виде таблеток. Но вследствие плохого всасывания из ЖКТ, а также значительной степени метаболизма в печени, для достижения быстрого и выраженного дей­ствия его вводят парентерально.

Действие морфина развивается через 10-15 мин после введения под кожу и через 20-30 мин после приема внутрь (максимальная концентрация в плазме крови достигается через 10-30 мин после подкожного введения морфина и через 12 ч после приема внутрь). Действие однократной дозы продолжается 3-6 ч.

Морфин накапливается в наибольших концентрациях в хорошо кровоснабжаемых органах (печень, легкие, селезенка). В скелетных мышцах морфин накап­ливается в меньшей степени, но вследствие большой общей массы они служат основным его резервуаром.

Морфин плохо преодолевает тканевые барьеры, однако при ацетилировании двух гидроксильных групп он превращается в активный метаболит - диацетилморфин (героин), который значительно быстрее проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга, где оказывает анальгетический эффект. В мозге героин гидролизуется до моноацетилморфина и далее - до морфина. Слабое развитие у новорожденных ГЭБ приводит к высокому уровню поступления морфина в мозг и риску интоксикации с угнете­нием дыхания.

Наличие в молекуле морфина двух свободных гидроксильных групп позволяет ему легко конъюгировать с глюкуроновой кислотой. Морфин-6-глюкуронид об­ладает большей анальгетической активностью и действует несколько продолжи­тельнее, чем морфин. У больных с почечной недостаточностью может происхо­дить накопление активных метаболитов, что ведет к более продолжительной и выраженной анальгезии.

Значительная часть морфина превращается в полярные метаболиты, ко­торые затем быстро выделяются почками (85%), 9-12% морфина выво­дится с мочой в неизмененном виде. Небольшая часть глюкуронидов морфи­на (7-10%) выделяется с желчью и поступает в просвет желудка, откуда морфин может снова всасываться в кровь, или (при лечении отравления мор­фином) может быть удален (промыванием желудка слабым раствором калия перманганата).

Побочные эффекты морфина: тошнота, рвота, спазм гладких мышц, запоры, брадикардия, гипотония, урежение дыхания; при повторном применении - привыкание, лекарственная зависимость.

Морфин противопоказан при артериальной гипотензии, дыхательной недо­статочности, паралитических, спастических и обструктивных заболеваниях ЖКТ, гипертрофии простаты, при повышенном внутричерепном давлении, при бере­менности. Морфин не рекомендуют применять для обезболивания родов (воз­можно угнетение дыхательного центра у плода), у детей до 2 лет и лиц старше 60 лет, не назначают его кормящим матерям.

При остром отравлении морфином развивается коматозное состояние, редкое поверхностное дыхание, брадикардия, резко суживаются зрачки (диагностичес­кий признак интоксикации опиоидами), однако при асфиксии зрачки расширя­ются. Тяжелое отравление приводит к смертельному исходу вследствие останов­ки дыхания.

При отравлении морфином основные мероприятия направлены на удаление морфина из организма (промывают желудок 0,05% раствором калия пермангана­та, который вызывает окисление морфина, и теплой водой со взвесью активиро­ванного угля, адсорбирующего морфин, а затем назначают солевое слабительное и активированный уголь, что препятствует всасыванию морфина) и на восста­новление дыхания (вводят внутримышечно или внутривенно антагонист опиоидных рецепторов налоксон). При глубоком угнетении дыхания проводят искус­ственную вентиляцию легких.

Омнопон - препарат, содержащий смесь алкалоидов опия - морфин, коде­ин, тебаин (алкалоиды фенантренового ряда), наркотин, папаверин (алкалоиды изохинолинового ряда). Омнопон близок по фармакологическим свойствам к морфину (содержит 48-50% морфина). Применяют по тем же показаниям, что и морфин. Вводят парентерально (подкожно, внутривенно). За счет папаверина об­ладает спазмолитическими свойствами, поэтому имеет преимущества перед мор­фином при болях, связанных со спазмом гладкомышечных органов (почечная, печеночная, кишечная колики).

Кодеин - производное фенантрена, алкалоид опия (0,5% концентрации). Для использования в качестве лекарственного средства кодеин синтезируется из морфина (метилированное производное). Кодеин обладает всеми свойствами наркотических анальгетиков. По анальгетическому действию примерно в 10 раз слабее морфина. По сравнению с морфином, кодеин в большей степени угнетает кашлевой центр, поэтому его применяют чаще как противокашлевое средство (входит в состав препаратов «Коделак», «Коделак Фито», «Кодтерпин», «Кодтермопсис», «Терпинкод», микстуры Бехтерева).