Тема 3. Канцерогенез, анаплазия, основные цитологические критерии злокачественности.

В клинической онкологической практике, не располагая данными микроскопического (гистологического и цитологического) исследования, невозможно установить точный и ранний диагноз опухоли, назначить соответствующее лечение, определить оптимальные границы объема и степени радикальности операций, учесть течение и прогноз заболевания.

Согласно R.Willis, автору учения об опухолевом поле, опухоль или новообразование — это избыточная (ненормальная) масса ткани, которая возникает в результате чрезмерного неконтролируемого клеточного роста, сохраняющегося даже после прекращения влияния факторов, вызвавших этот рост.

Выделяют следующие стадии формирования опухоли:

• гиперплазия ткани;

• доброкачественная опухоль;

• дисплазия;

• рак in situ;

• инвазивный рак.

Вторая стадия (формирование доброкачественной опухоли) может отсутствовать.

Существует мнение, что в организме человека постоянно образуются потенциальные опухолевые клетки. Однако в силу своей антигенной гетерогенности, они быстро распознаются и разрушаются клетками иммунной системы. Таким образом, нормальное функционирование иммунной системы является основным фактором натуральной защиты от опухолей. Этот факт доказан клиническими наблюдениями за больными с ослабленной иммунной системой, у которых опухоли встречаются в десятки раз чаще, чем у людей с нормально работающей иммунной системой. Иммунный механизм сопротивляемости опухолям опосредован большим количеством специфических клеток (В- и Т-лимфоциты, NK-клетки, моноциты, полиморфо-ядерные лейкоциты) и гуморальных механизмов. В процессе опухолевой прогрессии клетки опухоли оказывают выраженное антииммунное действие, что приводит к ускорению темпов роста опухоли и появлению метастазов.

Канцерогенез (лат. cancerogenesis; cancer — рак + др.-греч. Γένεσις — зарождение, развитие) — сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли. (син. онкогенез).

В основе канцерогенеза, в том числе и развития рака, лежит повреждение структуры ДНК.

Противостоит канцерогенезу мощная система репарации (восстановления) повреждений. Следовательно, возможность запуска опухолевого роста будет зависеть как от количества и свойств канцерогена, так и от качества работы систем восстановления. Именно поэтому снижение поступления канцерогенов дает существенный профилактический эффект, а «плохая наследственность» требует более внимательного наблюдения пациентов.

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом, как для понимания природы опухолей, так и для нахождения новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.

Канцероген, по определению экспертов Всемирной организации здравоохранения – это агент, способный вызывать или ускорять развитие злокачественного новообразования независимо от механизма его действия или степени специфичности эффекта. Канцерогенами могут выступать самые различные факторы.

Стадии канцерогенеза.

Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации». Инициация является результатом непосредственного контакта обязательного канцерогена с клеткой, который ведет к мутациям и стойкому необратимому изменению клеточного генома. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.

Следующая стадия канцерогенеза - стадия промоции. Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки — «промоции» — необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов — промотора. Промоторы или «толкачи» - это вещества, обладающие ростовыми свойствами и способствующие пролиферации инициированных клеток. Являясь сильными мутогенами, промоторы способствуют возникновению дополнительных мутаций в активно пролиферирующих клетках. По этой причине хроническое воспаление, сопровождающееся гибелью клеток и одновременным их усиленным новообразованием, является фактором риска в плане возникновения опухолевого процесса.

Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза — уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки. Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они — в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза — накапливаются, формируя опухоль — клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию.

В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение ее клеточного состава и смена стволовой линии. Такая стратегия роста имеет адаптативный характер, так как выживают только наиболее приспособленные клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы микроокружения (межклеточная среда, кровь, лимфа), что приводит к нарушению морфологических характеристик ткани (клеточная и тканевая атипия). Сформировавшийся опухолевый клон (стволовая линия) синтезирует собственные цитокины и идёт по пути наращивания темпов деления, уклонения от иммунного надзора организма и обеспечения интенсивного кровоснабжения. Это четвёртая, заключительная стадия канцерогенеза — опухолевая прогрессия. Её биологический смысл заключается в окончательном преодолении препятствий на пути опухолевой экспансии. Опухолевая прогрессия носит скачкообразный характер и зависит от появления новой стволовой линии опухолевых клеток. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды опухолевые, клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста.