Україна

За оцінками спеціалистів розповсюдженість ВІЛ серед дорослого населення України складає 1,8 %. Тому Україна найбільш постраждала від ВІЛ країна в Європі.

Статистичні дані в Україні за жовтень 2006 року Офіційно зареєстровані випадки віл-інфікування, захворювання на снід, смертельні наслідки

 

Офіційно зареєстровані нові випадки ВІЛ-інфікування

Всього - 1386 у т.ч. Дорослі - 1139 Діти - 247

Нові випадки захворювання на СНІД

Всього - 406 у т.ч. Дорослі - 398 Діти - 8

Кількість померлих від СНІДу

Всього - 218 у т.ч. Дорослі - 215 Діти - 3

 

Офіціно зареєстровані випадки віл-інфікування, захворювання на снід, смертельні наслідки (з 1987 року)

Офіційно зареєстровані нові випадки ВІЛ-інфікування

Всього - 114232 у т.ч. Дорослі - 98674 Діти - 15558

Нові випадки захворювання на СНІД

Всього - 20880 в т.ч. Дорослі - 20201 Діти - 679

Кількість померлих від СНІДу

Всього - 11452 в т.ч. Дорослі - 11209 Діти - 243

 

В Україні темпи розвитку епідемії – найвищі в світі. Найвищі темпи росту у Миколаєвській та Одеській областях. Найнебезпечніші міста – Донецьк, Дніпропетровськ, Одеса, Сімферополь, Миколаїв.

 

Прогнозується, що до 2010 року в Україні кількість ВІЛ-інфікованих досягне 1.5 млн чоловік (за оптимістичним прогнозом – 600 тисяч чоловік).

За період з 2005 до 2014 року біля 300 тисяч чоловік помруть від СНІДу. А тривалість життя скоротиться для чоловіків на 2-4 роки, для жінок – 3-5 років.

 

Щоденно в світі заражаються ВІЛ 14 тисяч чоловік, з них біля 6 тисяч – молоді люди від 15 до 24 років.

 

Епідемія СНІДу в 2005 р.

Біля 39 млн чоловік жили із ВІЛ

 

 

Згідно доповіді «Об’єднаної програми ООН з ВІЛ/СНІДу», грудень 2006 р.  (en:UNAIDS)

Кількість людей, що живуть із ВІЛ, у 2006 р.

Всього — 39,5 млн (34,1-47,1 млн)

Дорослих — 37,2 млн (32,1-44,5 млн)

Жінок — 17,7 млн (15,1-20,9 млн)

Дітей молодше 15 років — 2,3 млн (1,7-3,5 млн)

 

Кількість людей, що заразились на ВІЛ у 2006 г.

Всього — 4,3 млн (3,6-6,6 млн)

Дорослих — 3,8 млн (3,2-5,7 млн)

Дітей молодше 15 років — 530 000 (410 000—660 000)

 

Кількість смертей від СНІДу в 2006 р.

Всього — 2,9 млн (2,5-3,5 млн)

Дорослих — 2,6 млн (2,2-3,0 млн)

Дітей молодше 15 років – 380000 (290000-500000)

При цьому, із загальної кількості інфікованих, дві третини (63 % — 24,7 млн. [21,8-27,7 млн.]) всіх доросли і дітей з ВІЛ у світі живуть в країнах Африки на південь від Сахари, в основному в південній частині Африки. Одна третина (32 %) всіх людей з ВІЛ у світі живе в цьому субрегіоні, й тут відбулось 34 % всіх смертей у зв’язку із СНІДом у 2006 році.

 

Морфологія збудника

Збудники СНІДу належать до родини Retroviridae, підродини Lentiviridae, куди фходять віруси вісни, меді (вісна - демієлінізуюча хронічна інфекція у вівців, меді - прогресуюча пневмонія у вівців).

 

ВІЛ

 

Збудник СНІД - складний за будовою вірус. У центрі віріона – серцевина, яка містить електронно-щільний нуклеоїд з вірусним геномом. Це дві однакових нитки РНК, ассоційованих з оберненою трансриптазою. Оточений цей комплекс білковою оболонкою, а зверху двошаровою ліпідною мембраною, яку вірус набуває при проходженні клітинної мембрани. З нею асоційований глікопентид gр 41, з яким з`єднаний поверхневий gр120, який входить до складу відростків віріалу. Віріони мають сферічну форму, діаметр - 100-120 нм. Серцевина віріону має конусовидну (грушеподібну будову), вона не повністю заповнює об`єм вірусу, розміщена ексцентрічно.

 

Будова ВІЛ

 

Від поверхні зовнішньої мембрани відходять відростки діаметром 15 нм і висотою 9 нм. Вони можуть бути загублені вірусом при вивільнені з клітини, що можливо зв`язано з втратою інфекційності.

При старанному електронно-мікроскопічному дослідженні ВІЛ знайдені ще два “латеріальних тіла”, невідомоъ природи, які знаходяться під зовнішньою оболонкою, на ділянках які не заняті нуклеоїдом.

Таким чином, відмінні ознаки віруса: поверхневі відросткові структури та ексцентрично розміщена витягнута компактна серцевина.

Вірус високочутливий до нагрівання (при 56 °С протягом 30 хв його активність зменшується в 100 раз) і до широкозастосовуваних дезинфекантів навіть в концентрациях меньших ніж звичайно. Вірус інактивується ефіром, ацетоном, етанолом (20 %), гіпохлоритом натрію (0,2 %), бета-протонілантоном 0,25 % (1:400), перекисом водню 0,3 %, глютаральдегідом (0,0125 %) . Однак він відносно резистентний до УФО, іонізуючої радіації. Ці дані можуть бути використані при проведенні дезинфекції і при інактивації віруса.

Гемаглютинуючої активності не маэ. Довше зберігає свої патогенні властивості при кімнатній температурі, ніж решта ретровірусів..

 

Молекулярна біологія ВІЧ.

Геном являє собою двониткову РНК з коефіцентом седиментації 35 S. Геном містить 9213 нуклеотидів і має 9 генів Це особливі послідовності нуклеотидів, що включають транскрипцію вірусних генів. При цьому ферменти, які належать клітині-господарю синтезують РНК-копії провіруса. Частина їх стане генетичним матеріалом нових варіантів, а частина використовується як м РНК для синтезу структури білків і ферментів, що ввійдуть до складу віріона. Вірус або брункується (клітина лишається неушкодженою), а якщо інтенсивна реплікація - лізіс клітини, вона гине.

Основні гени: gag -кодує білки серцевини, pol - ферменти, env - білки оболонки. Ці гени є у всіх вірусів раку і лейкозу. Крім того, у віруса є ряд генів-регуляторів: tat -позитивний регулятор, rev (art, trs) - вибірковий регулятор, vif (sor, A, P, Q) - фактор інфекційності, vpr, vpn- функція їх невідома, nef (3’orf, B, E, F) - негативний регулятор.

 

Ген gag складається з 1500 пар нуклеотидів, кодує білки р17, р24-25, р15, які нарізаються внаслідок процесингу з білка-попередника молекулярною масою р54. Однак молекулярна маса цих всіх білків ще уточнюється.

Цей ген короткий, ніж у решти ретровірусів, які кодують не 3 а 4 білка. Ці внутрішні білки найбільш консерівативні і мають спільні антигенні детермінанти з внутрішніми білками інших ретровірусів - лептівірусів і групи HTLV.

Ген pol (головним чином, ревертаза) займає ключове положення у ВІЛ. Він складається з 3300 пар нуклеотидів, відрізняється за своєю гомологією на 80-90 % від решти вірусів. Він кодує три ферменти: ревертазу. вірусспецифічну протеазу і ендонуклеазу. Ендонуклеаза (інтеграза) - це білок р34. Антитіла проти неї знаходять у 92,6 % хворих на СНІД. Вона нарізає кільцеву ДНК ВІЛ перед інтеграцією її в геном клітини за місцем зєднання двох Ltr.

Ген env складається з 2600 пар основ. Він кодує білки gp41 (знаходиться у ліпідній оболонці) і gp 120 (розміщається на оболонці вірусів).

Висока молекулярна маса зв`язана з високимступенем глікозилірування. Можливо, з цією обставиною зв`язана висока антигенна варіабельність особливо для др120.

Такі відмінності по цому білку знадені навіть в одного і того ж хворого. Це має принципове значення так як саме цей білок визначає інфекційність ВІЛ і синтез протективних противірусних антитіл. І ці антитіла можуть пригнічувати розмноження ВІЧ в культурах клітин.

В ділянці гену env, який кодує gр41, є нуклеотидна послідовність, яка кодує гексапептид, який близький до гексапептиду в інтерлейкіні-2, принципового модулятора імунологічних реакцій. Він антагоніст дії інтерлейкіну-2, можливо відповідає за імуносупресію і за цитолітичну дію ВІЧ. Пропонують використати його для створення вакцини.

При генетичному аналізі чисельних ізолятів ВІЛ не знайдено жодного з повним співпадінням нуклеотидних послідовностей. Ізоляти від одного й того ж хворого (які взято з певними проміжками часу) також різняться за нуклеотидними послідовностями. Навіть дискутується питання: чи це результат багаторазового повторного інфікування різними варіантами ВІЛ, чи наслідок мінливості. Більшіст ьсхиляється до станнього.

Така інтенсивна мінливість сприяє вичлизанню вірусів від дії специфічних антиіл і захисних механізмів клітинного імунітету і хронізації процесу.

УВ реплікації вірусів є три етапи, на яких можуть відбуватись мутації.

По-перше, транскриптаза не здатна до корекції помилок. Тому можливі мутації при синтезі 1-го ланцюга ДНК на РНК матриці, а потім комплементарної 2-ої нитки ДНК. По-друге, клітинна РНК-полімераза також не коректрує помилок (вона синтезує новий генетичний матеріал для вірусів).

Багато мутацій загибельні для вірусів, але й багато несуть незначне функціональне навантаження, тому не впливають на структуру і життєвий цикл віріону. Тому штами можуть сильно відрізнятись генетично, але мати ту ж саму патогенність. Описано також мутації по регуляторним генам.

Гени-регулятори tat, rev, vif, nef не визначають синтез структурних білків. а виконують регуляторну функцію.

Особливість гену tat i rev є те, що вони представлені в 2-ох ділянках ДНК, розділені геном env. В процесі транскрипції в результаті подвійного сплайсингу проходить обєднання цих ділянок. Це, напевно, грає критичну роль в життєвому циклі вірусів і забезпечує його персистенцію в заражених клітинах.

Ген tat (transactivator of transcription) кодує білок р14 (86 амінокислот), який в 1000 разів збільшує рівень експресії м-РНК, тобто підсилює рівень синтезу всіх білків. Він впливає й на транскрипцію, зєднуючись з вірусними LTR, активуючи її приблизно в 12 разів.

Під впливом цього гена відбувається експресія активації інтерлейкіна-2. Вважають, що з цим геном повязаний перехід від латентної ВІЛ-інфекції до її маніфестації. Тому шукаючи препарати, які болкують tat і його білки, ми наближаємось до розвязання проблем терапії та профілактики СНІДу.

Ген rev (regulator of viron-protein expression) - вибірковий регулятор, який регулює транскрипцію. Він запускає експресію генів gag i env, контролює експресію ВІЛ в цілому. Він визначає єрівновагу між різними мРНК при їх синтезі, а також перехід від скритої інфекції до активного розмноження віруса. Вважають, що під час реплікації спочатку експресується РНК, яка кодується tat, rev, net, а потім продукти rev індукують синтез мРНК - генів pol, env, vif (sor).

Ген nef (negative regulatory factor) кодує білок р26-27, який знаходиться в цитоплазмі уражених клітин, а не в ядрі. В зрілих віріонах він ппотім не визначається. Білок здатний сповільнювати транскрипцію вірусного генома, гальмує розмноження вірусів і переводить їх в стан спокою. За своїми властивостями він схожий на клітинні протеїнкінази, які стимулюють певні реакції в клітині.

Ген vif (virion infectivity factor) кодує білок р23, а він ініціює ЦПД, стимулює брункування вірусу і його здатність заражати інші клітини.

Такми чином, генолм ВІЛ - складна поліфункціональна структура, в якій всі компоненти взаємоповязані. Зокрема, ген tat підсилює синтез самого себе і білка гена rev. Rev сповільнює власний синтез і синтез білка гена tat. Створюється свого роду динамічна рівновага. Це дозволяє вірусу репродукуватись роками, не знищуючи клітини. Тобто, це адаптивна ознака ретровірусів, для яких господарями є види з довгою тривалістю життя.

 

Взаємодія вірусів з клітиною

Культивуючи вірус на свіжих лейкоцитах периферичної крові Попович М. (Національний інститут здоровя США), Клацман (Париж) помітили, що в культурі клітин знижується число клітин з антигеном CD₄. Було досліджено, що з рецепторами CD4 взаємодіє gp120 на зовнішній мембрані віруса.

Вони присутні на:

– T4 лімфоцитах (хелпери/індуктори);

– 3 – 10 % B лімфоцитів;

– 10-20 % моноцитів і макрофагів; серед них альфеолярні макрофаги, клітини Лангенгарса шкіри; гліальні клітини і макроглія ЦНС.

Фолікулярні дендритні клітини мигдаликів можуть інфікуватись без участі CD4 рецепторів.

 

 

Взаємодія вірусів із CD4 рецепторами

 

Вірус може проникати в клітину двома шляхами: за допомогою злиття мембран при звільненні gp41 (інтегрує в стінку лімфоциту) або ендоцитозом.

 

Проникнення вірусу в клітину

 

Загибель лімфоцитів може відбуватись за допомогою різних механізмів.

По-перше, HIV розриває клітину, виходячи з неї після реплікації.

По-друге, на поверхні заражених клітин знаходиться gp120, а він взаємодіючи з незараженими клітинами, викликає злиття їх мембран і утворення функціонально скомпрометованого синцитію.

По-третє, вірус виклиткає нормальну імунну відповідь, і цитотоксичні клітини (NK) або Т₈-лейкоцити (Т-кілери) знищують заражені клітини, на поверхні яких є вірусні білки.

По-четверте, в крові циркулює вільний gp120, він здатний адсорбуватись на клітинах з рецепторами CD₄, а імунна система знищує їх.

По-пяте, клітини гинуть внаслідок дії імуноглобулінів, які зєднуються з антгенами на поверхні клітини, приєднують колмплемент і викликакють лізис клітини.

 

Вихід вірусу із зараженої клітини (брункування)

 

 

Схема реплікація ВІЛ у клітині

 

 

Імунна система

Провідна роль у відповіді і регуляції імунологічних функцій належить Т-лімфоцитам. Т-хелпери (CD₄) - регуляторні клітини, допомагають розвитку імунної відповіді; іх різновид -Т-індуктори сприяють активації та взаємодії Т-ефекторів (Т-кілерів) та Т-супресорів (СD₈); Т-супресори (регуляторні клітини) - на певній стадії подавляють імунну відповідь; Т-кілери здатні до цитотоксичної дії (приймають участь в забезпеченні протипухлинног, противірусного, трансплантаційног імунітету, гіперчутливості сповільненого типу).

 

Імунна відповідь

 

Фагоцитуючи антиген, макрофаги переробляють його і представляють на власній мембрані разом з антигеном головного комплексу гістосумісності. Вони синтезують ІЛ-1, g-інтерферон, лізоцим, компоненти системи комплементу. ІЛ-1 стимулює Т-клітини, які розпізнали антиген, до диференціювання та поділу. Отже, імунна відповідь - це чітко сбалансована система.

При попаданні в організм вірусів в першу чергу на заражені клітини реагують природні кілери (NK- літини), проявляючи неспецифічну цитотоксичну дію на антиген. Потім його поглинають макрофаги, обробляють і представляють на своїй поверхні в переробленому вигляді. Його розпізнають Т-лімфоцити разом з антигенами MHC. Якщо антигени цього комплексу тотожні на лімфоцитах і макрофагах, Т-клітина реагує на антиген віруса і активується.

Т-хелпери і Т-індуктори розпізнають антигени МНС ІІ класу, а Т-ефектори - МНС І класу. Т-хелпери продукують ІЛ-ІІ, а він в свою чергу активує Т-клітини, які починають диференціювання та поділ, утворюючи клони цитотоксичних, хелперних і супресорних клітин. ІЛ-ІІ активує NK-клітини, вони виділяють g-інтерферон, який стимулює макрофаги і сприяє диференціюванню В-лімфоцитів, перетворенню їх в плазматичні клітини з наступною продукцією імуноглобулінів.

Таким чином, центральна регулююча роль належить Т-хелперам, які несуть на собі рецептори CD₄. І СНІД веде до достатньо сильного пошкодження імунного реагування.

 

Схема взаємодії клітин в імунній відповіді

 

У хворих спостерігається 8-10-кратне зниження циркулюючих хелперів (в нормі в крові знаходиться до 800 клітин на 1 мкл). Співвідношення між Т-хелперами і Т-супресорами знижується до 0,2-0,5, в той час як у здорових людей воно сягає 1,9-2,4. Розвивається порушення всіх ланцюгів, де задіяні клінини Т4. Відбувається інгібування цитотоксичних Т-лімфоцитів, які нездатні виявляти активність по відношенню до клінин-мішенів, що заражені вірусами. Порушується функція Т-супресорів, і, відповідно, зменшується їх регулюючий вплив на клітинний і гуморальний імунітет.

Характерною є неспецифічна поліклональна активація В-лімфоцитів. Вона веде до збільшення синтезу імуноглобулінів G, A, D і нормальних антитіл. Абсолюта кількість В-лімфоцитів при цьому не змінюється, що веде до виснаження їх пулу. Пояснюється це тривалою антигенною дією активізованої опортуністичної інфекції (мікрофлори, вірусів герпесу, ЦМВ, ВЕБ).

Знижується продукція ІЛ-2, інтерферону та інших лімфокінів, що в свою чергу спричиняє зниження кількості макрофагів, моноцитів, а це веде до зниження секреції ІЛ-І. Таким чином, порушуються всі ланцюги імунної відповіді:

- проліферативна активність лімфокінів під впливом мітогенів, антигенів in vitro;

- реактивність за шкірним тестом гіперчутливості сповільненого типу;

- продукція лімфокінів (ІД-2, гамма-інтерферону);

- активність NK-клітин;

- цитотоксична активність Т-лімфоцитів;

- зростає чутливість до пухлин;

- зростає чутливість до опортуністичних інфекцій.

 

В умовах in vitro визначається знижена бласттрансформуюча активність, алореактивність, специфічна і неспецифічна цитотоксичність, здатність надавати допомогу В-лімфоцитам в продукції імуноглобулінів.

Проте підвищено рівень циркулюючих імуноглобулінів та циркулюючих імунних комплексів, а В-лімфоцити неспроможні формувати de novo серологічну відповідь на нові антигени.

Описани фактор супресії вірусів. Вважають, що це комплекс білків оболонки, а можливо й внутрішньоклітинний білок. який утворюється при репродукції вірусів. Саме він пригнічує імунну відповідь, знижуючи продукцію імуноглобулінів В-лімфоцитами.

 

Динаміка імунної відповіді

 

Періоди розвитку і клініка захворювання

Клініка СНІДу - це айсберг, значна частина якого схована від уважного ока клініциста.

Розрізняють декілька стадій розвитку цього важкого захворювання.

Під час інкубаційного періоду у 50 % інфікованих розвивається мононуклеозоподібнийи синдром, який виникає через 2-4 тижні після зараження. Триває він 2-4 тижні, в цей час спостерігається субфебрильна температура, ангіна, фарингіт, збільшуються лімфовузли, розвивається гепатодієнальний синдром, зявяється головний біль, артралгія, міалгія, розвивається лімфопенія.

Безсимптомне носійство може тривати роками.

Іінкубаційний період змінюється синдромом генералізованої лімфаденопатії, який також може тривати роками. В цей час спостерігається збільшення лімфовізлів двох і більше груп, не рахуючи пахові (завушні, підщелепні, надключичні, кубітальні, підколінні, стегнові) тривалістю три і більше місяців, зявляється діарея (1 місяць), знижується маса тіла (понад 10% ). Проте спостерігаются тривалі ремісії.

Наступний період - снідасоційований комплекс. При ньому спостерігаються генералізована лімфаденопатія, втрата маси тіла, пітливість, гарячка, кашель, розлади шлунково-кишкового тракту, лейко-, лімфо-, тромбоцитопенія, ознаки порушення клітинного імунітету. Зявляються опортуністичні інфекції. Часто розвиваються характерні порушення ЦНС, які проявляються у вигляді деменції. Однак і під час цього періоду деколи спостерігаються ремісії.

Четвертий період - це безпосередньо СНІД.