Лекция № 14 Тема: Токсический эффект. Адаптация к воздействию.

План лекции:

1. Зависимость «доза – время - эффект».

2. Концепция пороговости эффектов.

3. Принципы этапности в разработке гигиенических регламентов.

Многолетними усилиями советских ученых–гигиенистов и токсикологов создана научно обоснованная система гигиенического нормирования промышленных химических соединений с учетом непосредственных и отдаленных эффектов. Возможность гигиенического нормирования химических факторов среды базируется на существовании зависимости «доза — время — эффект» и пороговости вредного действия.

Существование четкой зависимости эффекта от продолжительности воздействия и дозы в определенном интервале уровней воздействия химических соединений не вызывает сомнения. Так как зависимость эффекта от дозы в целом нелинейная, наиболее важно установление характера этой зависимости на низких уровнях воздействия, когда эффект приближается к нулю. Как правило, интенсивность реакции по мере снижения уровня воздействия уменьшается и достигает нулевого значения раньше, чем доза (концентрация) достигает нуля. Однако наиболее сложен анализ кривых «доза — эффект» при воздействии низких уровней мутагенов и других химических соединений, обладающих отдаленными эффектами.

Генетические исследования на различных биологических объектах свидетельствуют о зависимости частоты мутаций от уровня воздействия (концентрации) химического агента. Установлена четкая зависимость цитогенетического эффекта от концентрации или дозы вещества при однократном и повторном воздействии окиси этилена, этиленамина, хлоропрена, гранозана, севина и др. Пороги действия рассчитаны по пересечению линии «доза — эффект» с уровнем спонтанного мутагенеза, где доверительные интервалы (например, нижнего контрольного и верхнего эффективного уровней) обеспечивают высокую прогностическую значимость экспериментов.

В ряде случаев зависимость «доза — эффект» имеет сложный характер: например, при воздействии хлорорганического пестицида ДДТ она имеет синусоидальный вид по выходу мутаций, как в половых, так и в соматических клетках. Этот и другие примеры лишний раз показывают, что с изменением дозы (концентрации) механизм действия яда во многих случаях качественно меняется. Нельзя понимать упрощенно эту зависимость: целостный организм столь сложная организация, что только комплексная оценка различных его функций и систем может помочь в установлении уровня пороговых и безвредных концентраций для химических агентов внешней среды.

Концепция пороговости действия химических соединений рассматривалась неоднократно. В пользу пороговости всех видов вредных эффектов химических соединений (в том числе канцерогенного и мутагенного) в настоящее время накоплен значительный экспериментальный материал.

Известно, что за счет метаболизма и выведения доза яда, достигающая своего «рецептора», значительно меньше дозы, введенной в организм. Результаты, полученные в экспериментах на животных (in vivo) с неметаболизируемыми и метаболизируемыми веществами, показали, что при уменьшении дозы, вводимой в организм, выведение и обезвреживание вещества относительно увеличивается. Например, это было показано в отношении такого супермутагена, как этиленамин: на низких уровнях воздействия значительно увеличивалось относительное количество его метаболита — моноэтаноламина, отсутствие мутагенной активности у которого доказано.

Простое связывание яда рецептором не означает биологически существенного реагирования с ним. При воздействии различных мутагенов наблюдается приспособление на субклеточном, клеточном, органном, организменном и популяционном уровнях: репарация хромосомных повреждений, приспособление человеческой популяции к условиям повышенного до определенного предела радиационного фона (высокогорье, районы залегания радиоактивных руд), снижение хромосомных аберраций при химическом воздействии мутагенов на лабораторных животных in vivo, отсутствие увеличения относительного количества хромосомных перестроек в культуре лимфоцитов у рабочих с увеличением стажа работы в контакте с химическими соединениями и др. Многие из известных мутагенов и канцерогенов являются необходимыми для нормальной жизнедеятельности, например, селен, мышьяк, цинк, некоторые витамины, гормоны и др. Эти соединения становятся опасными, приобретают новые качества лишь при достижении определенного количественного предела в организме, когда системы защиты оказываются недостаточными. Именно этот уровень и соответствует порогу вредного действия яда. Концепция пороговости вредного действия является основной теоретической предпосылкой систем: гигиенического нормирования в целом.

Принципы этапности в разработке гигиенических регламентов. Методология гигиенического нормирования химических соединений предусматривает определенную этапность в разработке гигиенических регламентов, которая в свою очередь создает возможность:

• научного прогнозирования степени опасности и токсичности химических соединений;

• установления безопасных уровней воздействия в эксперименте на животных;

• клинико-гигиенической апробации установленных в эксперименте ПДК.

На первом этапе проводится обоснование ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) с помощью расчета по различным физико-химическим свойствам, а в эксперименте на животных — по показателям токсичности при однократном и повторном (до 1 мес) воздействии. Этот этап проводится в период лабораторной разработки новых химических веществ и производственных процессов и дает наиболее широкие возможности для предварительного отбора и целенаправленного синтеза новых химических соединений, отвечающих как требованиям современной технологии, так и требованиям безопасности работы с ним.

Результатом исследования на втором этапе гигиенического нормирования промышленных химических соединений является обоснование ПДК в хроническом или пожизненном эксперименте на животных, что базируется на принципах зависимости эффекта от дозы (концентрации) яда, времени его воздействия и пороговости всех видов эффектов. Указанные ключевые методологические положения теснейшим образом связаны с решением чисто практических задач по установлению минимально действующих (пороговых) концентраций и безвредных уровней воздействия. Для их решения целесообразным представляется изучение характера действия химических соединений в диапазоне низких, минимально действующих концентраций.

Методология экспериментальных исследований по обоснованию ПДК с учетом изложенных принципов обеспечивает адекватную оценку изучаемых соединений с точки зрения их потенциальной опасности для человека. Система обоснования гигиенических нормативов новых химических соединений заканчивается установлением коэффициента запаса, цель которого обеспечить безопасность работы человека с химическими соединениями.

При обосновании коэффициента запаса для веществ, обладающих отдаленными эффектами, представляется необходимым дополнительно учитывать вариабельность видовой чувствительности по показателям токсичности; поправочный коэффициент, вероятно, должен отражать также характер выявляемых эффектов, их большую или меньшую значимость и обратимость.

Представляется целесообразным отметить, что практика клинико-гигиенических и эпидемиологических исследований, являясь критерием истинности суждений о прогностической ценности экспериментально установленных ПДК, в то же время служит мощным стимулом для совершенствования системы гигиенического нормирования химических соединений в воздухе рабочей зоны.

Литература:

1. Гигиеническое нормирование факторов производственной среды обитания и трудового процесса. Под ред. Измерова Н.Ф., Каспарова А.А. М.: Медицина, 1986г