Антибиотики гетероциклической структуры пеницилини

В основе молекулы пеніцилінів лежит 6-аминопеницилановая кислота (6-АПК), которая состоит из конденсированных тиазолидинового (А) и β-лактамного (В) циклов:

6-АПК

Свойства. Лечебные средства природных и полусинтетических пеницилинов - это белые кристаллические вещества без запаха, горькие на вкус. Натриевая и калиевая соли бензилпеницилина – это гигроскопические и легко растворяющиеся в воде соединения. Новокаиновая соль бензилпеницилина, феноксиметилпеницилин и ампицилин слабо растворяются в воде.

Водные или спиртовые растворы пеницилинов вращают плоскость поляризованного света по правую сторону.

Получение. Естественные пеницилины получают микробиологическим синтезом со штаммов Репісillіит notatum и Penicillium chrysogenum. Для проявления биологической активности большое значение имеет β-лактамный цикл, который очень неустойчив в кислой и щелочной средах. Пенициллин свляется первым препаратом эры антибиотиков и в связи с его широким использованием, сейчас 80-90 % штаммов стафилококов выработали стойкость к нему, продуцирующая фермент пеницилиназа, расщепляет β-лактамный цикл.

Учитывая это и тот факт, что пеницилины наименее токсичны сравнительно с другими антибиотиками, проводится поиск полусинтетических пеницилинов на основе 6-АПК.

Полусинтетические пеницилины - это ацильные производные 6-АПК. Ацилирующими агентами являются хлорангидриды соответствующих карбоновых кислот:

6-аминопеницилановая кислота полусинтетические пеницилины

В медицинской практике используют такие лечебные средства производных пеницилинов общей формулы:

Несинтетические пеницилины

R	R1	Название лечебного средства
- СН2 - С6Н5	Na(K)	Бензилпеницилина натриевая (калиевая) соль Benzylpenicillinum natrium (kalium)
-СН2 - О - С6Н5	Н	Феноксиметилпеницилин (Penicillium V - пенициллин фау) Phenoxymethylpenicillinum
- СН2 - С6Н5		Бензилпеницилина новокаиновая соль Benzylpenicillinum novocainum

Полусинтетические пеницилины

R	R1	Название лечебного средства
	Н	Ампицилин Ampicillinum α-Аминобензилпеницилина тригидрат
	Na	Оксацилина натриевая соль Oxacillinum natrium Натриевой соли 3-фенил-5 метил-4-изоксазолилпеницилина моногидрат
	Na	Карбеницилина динатриевая соль Carbenicillinum dinatrium Динатриевая соль 6-(2-карбокси-фенілацетамідо)-пеницилановой кислоты
	Na	Азлоцилина натриевая соль Azlocillinum natrium Натриевая соль 6-[D-2-(2-оксо-1-имидазолиден-1-карбоксамидо)-2-фенилацетамидо]-пеницилановой кислоты
	Na	Карфецилина натриевая соль Carphecillinum natrium Натриевая соль 6-(L-феноксикарбонил)-фенилацетамидо-пеницилановой кислоты

Используют также комбинированный препарат - ампиокс (ампицилина и оксацилина натриевые соли).

Подленность.

1. Реакция образования купрум (II) (зеленого) или ферум (III) (красного цвета) пеницилиногидроксаматов после гидроксиламинолиза β-лактамного цикла:

2. УФ- и ИК-спектроскопия.

4. Метод ТСХ.

5. Реакция с хромотроповой кислотой в присутствии концентрированной сульфатной кислоты, которая является распознавательной, поскольку каждый пенициллин дает продукт характерной окраски (бензилпеницилины дают коричневую окраску, ампицилин - фиолетовую и т.д.).

6. Определение органически связанной серы после превращения её в сульфид-ион при сплавлении со щелочами.

7. Специфические реакции на катионы Na⁺, К⁺ и новокаин.

При исследовании доброкачественности определяют токсичность, пирогенность, термостабильность, стерильность (для инъекционных форм).

Количественное определение.

1. Микробиологическим методом диффузии в агар (повторимость результатов 5-10 %).

2. Химическими методами в два этапа:

а) определение суммы пеницилинов;

б) определение содержимого соответствующего врачебного вещества.

Сумму пеницилинов для лечебных средств несинтетических пеницилинов определяют йодометрическим методом, суть которого заключается в том, что продукты щелочного гидролиза пенициллина способны окисляться йодом в присутствии ацетатного буфера с рН = 4,5 (химизм на примере бензилпеницилина):

бензилпеницилин

натриевая соль пеницилоиновой кислоты

пенальдиновая кислота пенициламин

фенилацетиламиномалоновая кислота пенициламиновая кислота

I₂ + 2Na₂S₂О₃ → Na₂S₄О₆ + 2NaI

Из уравнения реакции видно, что при таких условиях на окисние затрачивается 8 эквивалентов йода, поэтому Е= 1/8 М.м.

Параллельно проводят контрольный опыт с аликвотой раствора исследуемого вещества, которое не подвергают щелочному гидролизу.

Формула расчета результатов определения суммы пеницилинов, %:

где: V- разность в объемах 0,01 М раствора натрия тиосульфата, израсходованных в контрольном и основном опытах, мл;

Т - количество граммов стандартных образцов натриевой соли бензилпеницилина или феноксиметилпеницилина в перерасчете на химически чистое вещество эквивалентная 1 мл 0,01 М раствору йода - находим по таблице фармакопеи с учетом температуры;

К- коэффициент поправки 0,01 М раствора натрия тиосульфата;

С - коэффициент перерасчета стандартного образца натриевой соли бензипеницилина на пенициллин, который исследуется, указан в соответствующей фармакопейной статье;

m — навеска, г;

100/5 - разведение.

Этот метод дает иногда завышенные результаты.

Определение содержимого бензилпениіцилина проводят гравиметрическим методом по реакции образования N-этилпиперидиновой соли:

Сумму пеницилинов в полусинтетических врачебных веществах определяют алкалиметрически методом обратного титрования, с контрольным опытом, индикатор — фенолфталеин, Е= М. м.:

избыток NaOH + НС1 → NaCl + Н₂О

3. Спектрофотометрическое определение полусинтетических пеницилинов.

Хранение. В сухом месте при комнатной температуре.

Применение. Естественные пеницилины влияют на грамположительные микроорганизмы и используются для лечения пневмоний, гонореи, сифилиса, гнойных инфекций, дифтерии, скарлатины. их нельзя принимать per os, поскольку в кислой среде происходит их инактивация (стойкими в кислой среде являются феноксиметилпеницилин и полусинтетические пеницилины).

Естественные пеницилины разрушаются под действием пеницилиназы, полусинтетические аналоги более стойкистійкіші к ней и имеют более широкий спектр действия.

Побочное действие. Пеницилины могут вызвать желудочно-кишечные растройства и очень редко - аллергические реакции.