Лекарственные вещества группы антибиотиков и их полусинтетические аналоги

Антибиотики - это химиотерапевтические вещества, которые продуцируються разнообразными микроорганизмами, растениями, животными в процессе жизнедеятельности, а также их синтетические аналоги и производные, которые способны убивать:или выборочно замедлять рост возбудителей заболеваний (бактерий, вирусов, грибов, наипростейших) или задерживать развитие злокачественных опухолей.

Явление антагонизма микроорганизмов открыл Л. Пастер в 80-те года XIX век, изучая свойства плесени рода Penicillium notatum.

Английский ученый А. Флемінг в 1928 году обнаружил у плесени антибиотические свойства. Чистый антибиотик - пенициллин виделили ученые X. Флоре и Дж. Чейн в 1934-1940 годах.

Существует несколько принципов класификації антибіотиков:

• по видам продуцента;

• в зависимости от характера биологического действия;

• по химической структурой.

Наиболее совершенная химическая классификация, она позволяет изучить зависимость между химической структурой, физико-химическими свойствами и действием антибиотиков, разрабатывать способы контроля качества антибиотиков, исходя из особенностей структуры.

За химической классификацией выделяют:

1. Антибиотики алициклического строения (группа тетрациклинов, их полусинтетические аналоги и др.).

2. Антибиотики ароматического ряда (группа левомицетина).

3. Антибиотики гетероциклической структуры (пеницилины, их полусинтетические аналоги, цефалоспорины и др.).

4. Антибиотики глікозидного строения:

• стрептомицины;

• аминогликозиды (канамицины, неомицины, гентамицины, мономицины);

• макролиды (эритромицины и олеандомицины);

• анзамицины (рифамицины и их полусинтетические аналоги).

5. Поліеновые антибиотики с гликозидоподобной структурой (нистатин, амфотерицин, микогептин).

6. Антибиотики полипептидного строения (грамицидины, полимиксины и др.).

7. В отдельную группу выделяют противоопухолевые антибиотики:

• производные ауреоловой кислоты;

• антрациклины;

• производные хинолин-5,8-діона;

• актиномицины.

Широкое использование антибиотиков как лечебных средств в медицине, ветеринарии, разнообразных областях сельского хозяйства, пищевой и консервной промышленности оказывало содействие созданию особой области производства - промышленности антибиотиков.

Существующие способы получения антибиотиков можно разделить на три группы:

1. Микробиологический синтез на основе плесеней (Реnісіllium) или лучистых (Streptomyces) грибов. Этим способом получают антибиотики тетрациклинового ряда, естественные пеницилины, антибиотики гликозидного строения, макролиды и др.

Получение антибиотиков микробиологическим синтезом основано на биосинтезе, который осуществляется в клетке микроорганизмов. Этот метод включает такие основные этапы:

• подбор высокопроизводительных штаммов продуцентов;

• подбор питательной среды;

• процесс биосинтеза (ферментации);

• выделение и очистку антибиотика.

2. Химический синтез (левомицетин и его производные).

3. Обединение микробиологического и химического синтеза. Для получения полусинтетических антибиотиков на основе трансформации молекул естественных антибиотиков (полусинтетические тетрациклины, пенициліны, цефалоспорини и др.).

При анализе антибиотиков используют биологические, химические, физические и физик-химические методы.

Биологические методы количественного анализа антибиотиков основываются на сравнительной оценке их способности замедлять развитие теста-культуры микроорганизмов. Активность устанавливают диффузным или турбидиметрическим методами.

Наиболее широко применяют метод диффузии в агар, который заключается в сравнии действия определенных концентраций исследуемого и стандартного образцов антибиотика на тест-микроорганизм. После завершения инкубации измеряют диаметры зон задержки роста теста-микроорганизма.

Расчет биологической активности проводят по стандартной кривой, заранее построенной на основе результатов определения пяти концентраций стандартного образца антибиотика.

Биологическую активность антибиотиков выражают в единицах действия (ЕД).

ЕД - это минимальное количество антибиотика, которая задерживает розвитие тест-микроорганизма в определенном объеме питательной среды. Количество граммов действующего вещества в 1 ЕД для разнообразных антибиотиков разное.

Среднее значение активности, найденное биологическим методом, несколько ниже, чем теоретическая активность. В соответствующей ФС приводятся значения теоретической активности и нижняя допустимая граница активности исследуемого антибиотика, ЕД/мг.

Последнее время разработаны быстрые биологические методы определения антибиотиков: модифицированный метод диффузии в агар; уреазний метод (простой, доступный, но менее точный); ферментативный и радиоимунный методы (наиболее точные, но нуждаются в наличии радиоактивных веществ и особых условий при работе с ними).

АНТИБИОТИКИ АЛИЦИКЛІЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ И ИХ

ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ (ТЕТРАЦИКЛИНЫ)

В основе их химической структуры лежит частично гидрированное ядро тетрацена (нафтацену):

Получение. Получают антибиотики тетрациклинового ряда при помощи штаммов: Streptomyces rimosus и Streptomyces aureofaciens.

В медицинской практике используют естественные тетрациклины и их полусинтетические аналоги.

ЕСТЕСТВЕННЫЕ ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклин (Tetracyclinum)

диметиламино-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,6,10,12,12а-6-метил-1,11-диоксонафтацен-2-карбоксамид

В медицинской практике применяется в виде основания или гидрохлорида (Tetracyclini hydrochloridum).

ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Доксициклина гидрохлорид (Doxycyclini hydrochloridum)

Вибрамицин

диметиламино-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,5,10,12,12а-6-метил-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида гидрохлорида гемиэтинолата гемигидрат

Метациклина гидрохлорид (Methacyclini hydrochloridum)

Рондомицин

диметиламино-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,5,10,12,12,6 пентаокси-6-метилен-1,11-диоксонафтацен-2-карбоксамида гидрохлорид

Известны также комбинированные лечебные средства:

• олететрин (тетрациклин+олеандомицин) или сигмамицин;

• витациклин (тетрациклин+витамины С, В_1; В₂).

Свойства. По физическими свойствами тетрациклины - это кристаллические вещества желтого или свет-желтого цвета, без запаха, горькие на вкус. их растворы в хлороводородной кислоте вращают плоскость поляризованного луча влево.

Тетрациклины-основания мало растворимы в воде, а соли - хорошо растворимы. В спирте все вещества группы тетрациклинов плохо растворимы, но, благодаря амфотерным свойствам, легкорастворимы в разбавленных минералных кислотах и растворах щелочей. Основные свойства обусловлены наличием диметиламиногруппы в положении 4, а кислые - фенольного гидроксила в положении 10 и енольних в положениях 3 и 12.

Подлинность.

1. Реакции с концентрированной сульфатной кислотой - образовываются ангидро производные тетрациклина, которые имеют специфическую окраску:

ангидропроизводное

2. УФ-спектрофотометрия. Определяют максимумы и минимумы поглощения и рассчитывают удельный показатель поглощения.

3. Определение удельного обращения.

4. Образование окрашенных комплексных солей в спиртовой среде с ферум (III) хлоридом - коричневое или красно- коричневая окрашивание (фенольный гидроксил в положении 10).

5. Образование окрашенных комплексов с солями купрума (II), цинка.

6. Хлороводородные соли тетрациклинов дают положительную реакцию на хлориды-ионы.

7. Метод ТСХ по сравнению со стандартом.

8. Образование в определенных условиях флуоресцирующих продуктов.

9. В экспресс-анализе лечебных средств тетрациклинового советуют использовать цветные реакции с натрия нитропрусидом, п-метиламинобензальдегидом, реактивом Несслера, диазореактивом.

Образование азокрасителя возможно за счет наличия фенольного гидроксила:

Количественное определение. 1. Антибиотики тетрациклинового ряда количественно определяют биологическим методом диффузии на агаре. При этом 1 мкг = 1 ЕД, отсюда 1,0 г вещества = 1 000 000 ЕД.

2.Спектрофотометрия в УФ-области, фотоколориметрия и флуориметрия.

Хранение. В сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре, в банках из темного стекла.

При хранении антибиотиков группы тетрациклина наблюдается изменение цвета – потемнение в результате образования примесей ангидротетрациклина и 4-епиангидротетрациклина и продуктов их превращения. Эти вещества более токсичные, чем исходные лечебные средства.

Водные растворы солей веществ тетрациклинового ряда постепенно мутнеют вследствие выпадания оснований.

В слабокислой среде растворы гидрохлоридов относительно стойки, но в растворах кислот и щелочей они легко разрушаются. Например, в щелочной среде образуются изотетрациклиновые производные.

тетрациклин изотетрациклин

Применение. Лечебные средства тетрациклинового ряда используются как антибиотики широкого спектра действия при пневмонии, дизентерии, гонорее, тифе и других инфекционных заболеваниях.

Назначают по обыкновению внутрь в виде таблеток, капсул, суспензий, реже для внутримышечных инъекций. Наружно - в виде мазей для лечения ожогов, флегмон и глазных заболеваний.

Метациклина гидрохлорид лучше всасывается при пероральном приеме (капсулы), дольше сохраняется в крови и эффективен при лечении гонореи. Доксициклина гидрохлорид високоефективен при инфекциях верхних дыхательных путей (бронхит, плеврит, пневмония), имеет пролонгированное действие (1-2 приемы в сутки). Нужно отметить, что хотя антибиотики этой группы вызывают перекрестную стойкость, все же микроорганизмы к ним привыкают меньше, чем к пеницилинам.

Побочное действие. Образовывают комплексы с ионами кальция, ферума и потому могут откладываться в костях, эмали зубов. Поэтому это не рекомендують прием тетрациклинов детям и беременным женщинам.

При приеме этих лечебных средств не следует употреблять молочные продукты, препараты ферума и антациди, которые содержат соли Al, Mg, Са.

Полусинтетические тетрациклины менее токсичные, так как быстрее всасываются и быстрее выводятся из организма.