2.4. Механизм токсического действия этанола

2.4.1. Нейротоксичность

Острая интоксикация алкоголем характеризуется психическими, вегетативными и неврологическими расстройствами. Иными словами, алкоголь, обладая выраженным нейротропным действием, оказывает преимущественное влияние на функции нервной системы.

Патогенетические механизмы поражения нервной системы весьма многообразны. Большую роль в этом играют мембранотоксические и синаптотропные эффекты этанола, связанные с его влиянием на ионный транспорт и медиаторные системы в целом. Мембранотоксическое действие обусловлено способностью целой молекулы спирта внедряться в липидный бислой, нарушать структуру фосфолипидов и изменять текучесть клеточных мембран. Итогом такого действия этанола может быть изменение интенсивности протекания синтетических процессов в медиаторных системах.

Часто для объяснения нейротоксических эффектов этанола используют теорию рецептивного элемента. Считается, что специфических рецепторов, аффинных к этанолу, не существует. По данным В. Тabakoff и P. Hоffman (1994), этанол может оказывать влияние на медиаторно- и вольтаж-контролируемые ионные каналы мембран нейронов, а также на некоторые белки-посредники, участвующие в передаче нервных импульсов. Варианты влияния этанола на функциональную активность различных ионных каналов представлены в таблице 2.

Таблица 2

Ионные каналы, функциональная активность которых изменяется

в присутствии этанола (по В. В. Афанасьеву и В. Д. Великовой, 1995)

Тип канала и его регуляция	Эффект этанола	Концентрация этанола, мМ/л
Na⁺(вольтаж-зависимый)	Блокада	100 и выше
К⁺ (вольтаж-зависимый)	Активация	50 – 100
Са⁺⁺ (вольтаж-зависимый)	Блокада	50 и выше
Са⁺⁺ (глутамат-зависимый)	Блокада	20 – 50
Сl^- (ГАМК-зависимый)	Активация	10 – 50

Особую роль в формировании неврологической картины отравления этанолом играют разнонаправленные нарушения в глутамат- и ГАМК-ергических системах головного мозга. По современным представлениям, именно эти аминокислоты являются основными нейротрансмиттерами мозга в обеспечении баланса практически всех возбуждающих и тормозных процессов: в ходе массопереноса глутамат обеспечивает вход Са⁺⁺ внутрь клетки, а -аминомасляная кислота (ГАМК) контролирует деятельность хлорного канала. При этом известно, что пресинаптическое выделение и постсинаптическое действие различных медиаторов обусловлены потоками ионов кальция, хлорные же каналы играют основную роль в функционировании ГАМК-ергических систем и часто являются мишенью для большого числа ядовитых веществ, в том числе и этанола. Считается, что синаптотропное действие этанола связано как с влиянием на обмен кальция, так и с действием на хлорные каналы.

В частности, в работах, выполненных под руководством В. Tabakoff (1990 – 94 гг.), установлена способность этанола усиливать вход хлора в клетку при кратковременном воздействии. При увеличении же сроков экспозиции этанола функциональная активность ГАМК_А рецептор-канального комплекса угасает, то есть развивается толерантность. Иными словами, алкоголь в определенном пределе потенцирует действие ГАМК в ГАМК-рецепторе/хлорном канале, но по мере алкоголизации дело доходит до развития резистентности ГАМК-ергических систем к собственному медиатору.

В ряде работ показано также, что воздействие этанола сопровождается изменением состояния глутаматергических рецепторов. Острые экспозиции алкоголя сопровождаются подавлением активности глутаматных рецепторов, в то время как при хронических интоксикациях наблюдается противоположный эффект. Нарушения морфофункционального статуса N-метил-D-аспартатных глутаматных рецепторов (NMDA-рецепторов) могут служить основой для формирования ряда неврологических проявлений при острой интоксикации этиловым спиртом. Изучение нарушений структуры и функции глутаматных рецепторов при воздействиях этиловым спиртом представляют определенный интерес и для специалистов, занимающихся проблемами хронического алкоголизма. Во-первых, эти сведения способствуют углублению представлений о патогенезе алкоголизма. Во-вторых, изменения глутаматергических нейромедиаторных систем могут быть вовлечены в формирование некоторых проявлений абстинентного синдрома, в том числе состояния толерантности, повышенной судорожной готовности и др. В-третьих, знание закономерностей развития нарушений в медиаторной системе глутаминовой кислоты облегчает обоснование подходов к созданию перспективных препаратов для лечения хронического алкоголизма. Для примера можно привести данные об экспериментальном и клиническом изучении лечебной эффективности акампросата и ифенпродила, являющихся лигандами NMDA-рецепторов.

Показано, что и тот и другой препарат обладают способностью подавлять влечение к алкоголю в периоде абстиненции, понижают выраженность вегетативных и соматических проявлений хронического алкоголизма. Возможно, это связано с тем, что оба препарата имеют общий с этиловым спиртом фармакологический профиль в отношении специфического связывания “классических” лигандов NMDA-рецепторов. В частности, в нейрохимических исследованиях продемонстрирована способность акампросата и ифенпродила конкурировать с этанолом за места связывания в пределах N-метил-D-аспартатного рецепторного комплекса. При этом общим местом рецептирования является участок связывания полиаминов в области ионного канала. У обоих препаратов обнаружена также способность модифицировать геном глутаматных рецепторов и влиять не функциональное состояние других нейромедиаторных систем головного нозга.

В настоящее время акампросат проходит масштабные клинические испытания в странах Западной Европы в качестве средства, снижающего влечение к алкоголю. В группе средств для лечения хронического алкоголизма весьма вероятно появление и других препаратов с подобным фармакологическим профилем, так как поиск препаратов, избирательно влияющих на NMDA-рецепторы, рассматривается сейчас как одно из наиболее перспективных направлений в лечении хронического алкоголизма. Взаимодействием этанола с серотонинергическими системами коры головного мозга можно объяснить появление в течение тяжелой интоксикации спиртом эпизодов амнезии, не связанных с угнетением сознания, без нарушения долговременной памяти. Такие явления наблюдаются обычно при приеме больших количеств алкоголя.

Определенное влияние этанол оказывает и на холинергические структуры головного мозга. В частности, этиловый спирт вызывает дозозависимое угнетение высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель и снижение скорости входа ионов Na⁺ в клетку, что может являться основой для развития ряда неврологических нарушений в картине острой интоксикации алкоголем. В современной литературе встречаются также данные о модулирующем влиянии этанола на глицин-, катехоламин- и опиатергические системы.

При анализе механизмов нейротоксичности этанола следует обратить внимание на то, что при его хроническом приеме в плазме крови снижается содержание ионов Zn⁺⁺ и Mg⁺⁺, увеличивается концентрация кортизола и резко активируются процессы перекисного окисления липидов. Перечисленные нарушения в целом, как и каждое в отдельности, могут значительно изменить течение нейротрансмиттерных процессов в центральной нервной системе. Так, ионам Zn⁺⁺ в настоящее время приписывают роль аллостерического эффектора медиаторно-регулируемого канального транспорта ионов. Кроме того, без участия ионов Zn⁺⁺ невозможно нормальное функционирование основных рецепторных доменов в ГАМК- и глутаматергических структурах мозга, системные эффекты которых противоположны друг другу. Вызванные действием этанола нарушения в обмене Zn⁺⁺ и Mg⁺⁺, увеличение концентрации кортизола, активации свободно-радикального окисления могут привести к нарушениям секвестрации внутриклеточного Ca⁺⁺, дисбалансу возбуждающих и тормозных медиаторных систем, росту содержания эндоперекисей, апоптозу нейронов, демиелинизации и, в конечном итоге, к атрофии головного мозга (рис. 1).