5.4. Механизм токсического действия этиленгликоля и его эфиров

Этиленгликоль считается протоплазматическим и сосудистым ядом, вызывающим поражение нервной системы, паренхиматозных органов (особенно почек) и желудочно-кишечного тракта.

Механизм токсического действия этиленгликоля достаточно сложен. Согласно существующим теориям Н.В. Лазарева (1958) и Л.А. Тиунова (1979), в нем принято выделять эффекты, обусловленные действием неизмененной молекулы яда и продуктами биотрансформации этиленгликоля. Для первых характерно неэлектролитное и нейротоксическое действие, а также влияние на сосуды, для вторых – органотропные или специфические эффекты.

В действии неизмененной молекулы этиленгликоля можно выделить два аспекта. Первый из них состоит в наличии у молекулы этиленгликоля характерных для всех спиртов наркотических свойств, выраженных, однако, в незначительной степени. Второй заключается в высокой осмотической активности этиленгликоля и, по-видимому, его метаболитов, что способствует перераспределению жидкости по осмотическому градиенту с развитием гидропической дегенерации клеток.

Наряду с наркотическим действием этиленгликоль проявляет себя как нейроваскулярный яд, поражая, прежде всего, сосуды мозга. Нейротоксичность этого спирта в определенной степени связана и с присущей отравлению вторичной гипокальциемией, так как щавелевая кислота – один из конечных продуктов превращений этиленгликоля – осаждает кальций в биосредах, образуя оксалаты, способные оседать в стенках капилляров мозга и повреждать их.

Следует отметить, что токсическое действие этиленгликоля на сосуды не ограничивается лишь сосудами головного мозга. Отравление этиленгликолем сопровождается поражением эндотелия артериол и капилляров, которое носит распространенный характер и обнаруживается во многих органах и тканях. Показано, в частности, что и сам этиленгликоль и его метаболиты вызывают паралитическое расширение капилляров почек, набухание их эндотелия и образование в них эритроцитарных сладжей.

Специфические токсические эффекты этиленгликоля обусловлены, в основном, действием на клетки различных органов и тканей продуктов его метаболизма. По данным K. Richardson (1990) токсичность основных продуктов биотрансформации этиленгликоля распределяется следующим образом: глиоксиловая кислота > гликолевый альдегид > оксалат > гликолевая кислота. Все указанные вещества, кроме самого этиленгликоля, способны ингибировать митохондриальный транспорт электронов, разобщать окисление и фосфорилирование, угнетать синтез белка. Угнетение тканевого дыхания продуктами биотрансформации еще более усиливается на фоне развивающегося вследствие накопления недоокисленных продуктов метаболического ацидоза. Кроме того, метаболиты этиленгликоля способны ингибировать гликогенсинтетазу, гексокиназу и стимулировать активность фосфорилазы, что приводит к повышению утилизации глюкозы в реакциях пентозного шунта и, как следствие этого, накоплению значительного количества восстановленных форм НАДФ.Н.

Аналогичной точки зрения придерживаются K. Clay и R. Murphy (1994). Согласно их данным, глиоксиловая кислота является сильнейшим агентом, разобщающим окисление и фосфорилирование. Кроме того, взаимодействуя с оксалоацетатом, глиоксиловая кислота трансформируется в оксаломалат – мощный ингибитор изоцитратдегидрогеназы и аконитгидратазы – важнейших ферментов цикла Кребса. В то же время, ряд авторов, не отрицая весьма высокой токсичности глиоксилата, считают, тем не менее, что при отравлениях этиленгликолем основным носителем токсичности является гликолевая кислота, которая вследствие медленного разрушения накапливается в организме в концентрациях, превышающих уровень глиоксилата в 1300 – 1400 раз.

Определенное значение в становлении токсического эффекта имеет и щавелевая кислота, хотя она и является минорным метаболитом этиленгликоля (от 0,5 до 10 % от всех продуктов биотрансформации). Как уже было указано выше, щавелевая кислота связывает кальций с образованием оксалатов, кристаллы которых способны повреждать многие ткани организма.

Связь между отдельными продуктами биотрансформации эфиров этиленгликоля и механизмами реализации токсических эффектов этих соединений изучена в меньшей степени. По данным Ю.Ю. Бонитенко с соавторами (2000), в патогенезе интоксикаций целлозольвами важную роль играет метаболический ацидоз, обусловленный в первые часы накоплением в организме соответствующих оксиуксусных кислот, а в более поздние сроки – избыточным образованием кетоновых тел. Эфиры этиленгликоля и продукты их метаболизма способны вызывать нарушения углеводного обмена, которые заключаются в подавлении синтеза лактата и стимуляции утилизации этого соединения, а также глюкозы. Определенную роль в реализации токсических эффектов целлозольвов и продуктов их биотрансформации играют, вероятно, снижение образования АТФ, изменение активности некоторых ферментов межуточного обмена, а также гипокалиемия и гипокальциемия, которые носят, по-видимому, вторичный характер.

В патогенезе тяжелых отравлений этиленгликолем и его эфирами существенное значение имеет также декомпенсированный метаболический ацидоз, являющийся, кроме того, важным фактором танатогенеза, особенно при интоксикации целлозольвами. Механизмы его формирования различны. В экспериментальных исследованиях показано, что у животных, отравленных этиленгликолем, ацидоз обусловлен, главным образом, накоплением гликолевой кислоты. При интоксикациях целлозольвами, наряду с оксиуксусными кислотами, существенную роль в этом процессе играет и кетоацидоз.

На уровне целостного организма существенное значение в патогенезе интоксикации этиленгликолем имеет также нарушение электролитного баланса и, как следствие этого, расстройства баланса жидкости. Электролитные сдвиги характеризуются гипокальцемией, повышением уровня неорганических фосфатов в крови и снижением экскреции магния почками. Определенный вклад в развитие интоксикации вносят расстройства баланса жидкости, развивающиеся вследствие высокой осмотической активности этиленгликоля и его метаболитов, которые, накапливаясь в клетках печени, почек, мозга и других внутренних органов, способствуют их отеку и гидропической дегенерации.

Особенно значительные изменения происходят в почках, поэтому этиленгликоль часто относят к нефротоксическим ядам. В основе токсической нефропатии при интоксикации этиленгликолем лежит гидропическая дистрофия канальциевого эпителия, ведущая к развитию гликолевого выделительного нефроза. При легких интоксикациях этот процесс носит обратимый характер, в более тяжелых случаях развивается билатеральный кортикальный некроз почек. Определенный вклад в поражение почек вносит и действие конечного продукта биотрансформации этиленгликоля – щавелевой кислоты. Скопление в просвете нефрона кристаллов оксалатов, действующих как местно, так и рефлекторным путем, приводит к нарушению почечного кровотока и процессов фильтрации в почках.

Примерно такие же процессы при тяжелых отравлениях этиленгликолем могут привести и к развитию токсической гепатопатии.

Подводя итог сказанному, следует отметить, что отравления этиленгликолем сопровождаются существенными нарушениями обмена веществ, как на клеточном уровне, так и на уровне целостного организма.