5.3. Особенности биотрансформации этиленгликоля и его эфиров

Этиленгликоль и его эфиры подвергаются в организме достаточно интенсивному метаболизму, который осуществляется преимущественно в печени и в почках в системе АДГ. Продуктами биотрансформации являются альдегиды (гликолевый, глиоксалевый) и кислоты (гликолевая, глиоксиловая, щавелевая), и что особенно важно – метаболиты обладают гораздо большей токсичностью, чем сам этиленгликоль. Другими словами, метаболизм этиленгликоля и его эфиров представляет собой яркий пример реакции токсификации, в результате которой образуются более токсичные продукты, чем исходные соединения. Основные пути биотрансформации этиленгликоля представлены на рисунке 7.

Н ОСН₂СН₂ОН этиленгликоль

Алкогольдегидрогеназа (АДГ)

О СНСН₂ОН гликолевый альдегид

Альдегидоксидаза (АльДГ)

НООССН₂ОН гликолевая кислота

Лактатдегидрогеназа

Оксидаза гидроксикислот (Гликольоксидаза)

О снсоон глиоксиловая кислота

-гидроксикетоадипиновая кислота

тиамин

пиридоксин Лактатдегидрогеназа

Mg²⁺

малат глицин муравьиная кислота щавелевая кислота

бензоат фолат Са²⁺

серин гиппуровая СО₂ оксалат

кислота кальция

цикл Кребса

Рис. 7. Биотрансформация этиленгликоля

Деятельность ферментных систем, метаболизирующих спирты, оказывает весьма существенное влияние на реализацию токсических свойств этиленгликоля. На первом этапе биотрансформации этиленгликоль метаболизируется НАД⁺-зависимой алкогольдегидрогеназой в гликолевый альдегид. Возможно, в этом процессе принимает участие и микросомальная этанолокисляющая система, однако ее реальный вклад в первую стадию метаболизма этиленгликоля пока еще остается недостаточно ясным.

Следует отметить, что уже на первом этапе биотрансформации этиленгликоля в клетках возникает дефицит НАД⁺, развивающийся вследствие активации восстановительных процессов. Это явление характерно для превращения всех спиртов и направлено оно, главным образом, на защиту клеток от негативного влияния образующихся в ходе биотрансформации алкоголей протонов. С другой стороны, интенсификация окислительно-восстановительных реакций способствует повышению осмолярности плазмы, снижению емкости бикарбонатного буфера и рН крови, возникновению гипергликемии.

В дальнейшем под влиянием альдегидоксидазы или альдегиддегидрогеназы гликолевый альдегид превращается в гликолевую кислоту, которая, в свою очередь, при участии лактатдегидрогеназы или оксидазы гидроксикислот превращается в глиоксиловую кислоту. Определенная часть гликолевого альдегида метаболизируется в глиоксаль, трансформация которого в глиоксилат может происходить как ферментным (с помощью АльДГ), так и неэнзиматическим путями. Согласно современным представлениям, именно гликолевая и, особенно, глиоксиловая кислоты являются наиболее токсичными продуктами метаболизма этиленгликоля. В свою очередь, метаболизм глиоксиловой кислоты в организме осуществляется несколькими путями:

• трансформацией в щавелевую кислоту под влиянием лактатдегидрогеназы или альдегидоксидазы;

• образованием муравьиной кислоты с последующим окислением до угольной кислоты и разложением последней на воду и углекислый газ;

• трансформацией в глицин путем трансаминирования при участии витамина В₆ и далее, при взаимодействии с бензойной кислотой – превращением в гиппуровую кислоту;

• конъюгацией с образованием оксаломалата, формил-S-СоА, -гидрокси--кетоадипината и -гидрокси--кетоглутарата.

В литературе есть данные, что в качестве кофакторов окисления глиоксиловой кислоты выступают тиамин и пиридоксин. Это обстоятельство служит обоснованием их применения при лечении отравлений этиленгликолем.

Биотрансформация целлозольвов в настоящее время изучена недостаточно. Рассматривая структуру моноэфиров этиленгликоля, можно прийти к выводу, что существуют два пути метаболизма этих веществ: разрыв эфирной связи и окисление спиртовой группировки. В первом случае возможно образование соответствующего спирта (альдегида) и этиленгликоля, во втором – альдегида и оксикислоты. В современной литературе обсуждаются обе эти возможности. При этом главным биохимическим процессом считают окисление спиртовой группы до соответствующей оксиуксусной кислоты, а второстепенным – гидролиз эфирной связи с образованием этиленгликоля и алифатического спирта. В обоих случаях в метаболизме целлозольвов принимает участие АДГ, окисляя их до соответствующих альдегидов, которые затем превращаются в кислоты. Образовавшиеся кислоты в свою очередь могут конъюгировать с ацетилглицином или под воздействием карболидазы и деалкилазы окисляться до углекислого газа и воды. Целлозольвы с длинной цепью также могут превращаться в организме под действием соответствующих ферментативных систем в глюкуроновые и сульфатные производные.