Ядерные факторы транскрипции

В конечном счете, все сигнальные пути ведут в ядро, где целью их воздействия является большая совокупность генов, которые управляют организованным прохождением клетки через митотический цикл. Конечным итогом сигнального пути, осуществляемого онкогенами RAS и ABL, является неуместная и продолжающаяся стимуляция ядерных транскрипционных факторов, которые активируют стимулирующие рост гены. Автономность роста может, соответственно, возникнуть в результате мутаций генов, регулирующих транскрипцию ДНК. Многие онкопротеины, включая продукты онкогенов MYC, MYB, JUN, FOS и REL, функционируют как транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию стимулирующих рост генов, таких как циклины. Из этих генов, в опухолях человека наиболее часто задействован ген MYC. MYC протоонкоген экспрессируется практически во всех клетках, и MYC белок быстро индуцируется, когда покоящаяся клетка получает сигнал к делению. В нормальных клетках, уровень MYC снижается до обычного уровня, когда начинается клеточный цикл. Напротив, онкогенные варианты гена MYC экспрессируются постоянно или в избытке, что ведет к непрекращающейся пролиферации.

MYC белок может активировать или репрессировать транскрипцию других генов. Активируемые MYC включают в себя некоторые стимулирующие рост гены, в том числе циклин-зависимые киназы (CDK, cyclin-dependent kinases), чьи продукты запускают клеточный цикл (рассматривается дальше). Гены, репрессируемые MYC, включают ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDKIs, cyclin-dependent kinases inhibitors). Таким образом, MYC способствует онкогенезу путем увеличения экспрессии генов, запускающих клеточный цикл и репрессирования генов, замедляющих или останавливающих клеточный цикл. Дисрегуляция гена MYC в результате (8;14) транслокации наблюдается в лимфоме Беркитта, опухоли из В-клеток. MYC также амплифицирован в раках молочной железы, легкого и многих других; родственные гены N-MYC и L-MYC амплифицированы в нейробластомах и мелкоклеточных раках легкого.

Циклины и циклин-зависимые киназы (cdKs)

Конечным результатом действия стимулирующих рост сигналов является вступление покоящихся клеток в клеточный цикл. Злокачественные опухоли могут стать автономными, если функция генов, запускающих клеточный цикл, становится нарушенной в результате мутации или амплификации. Как упоминалось в главе 3, организованное прохождение клетки через различные фазы клеточного цикла управляется циклин-зависимыми киназами, которые активируются в результате присоединения к ним циклинов, получивших свое название по причине цикличности своей продукции и деградации. Комплексы CDK-циклин фосфорилируют ключевые белки-мишени, которые ведут клетку через клеточный цикл. По выполнении своей задачи, концентрация циклинов резко падает. Было идентифицировано более 15 циклинов; циклины D, E, A и B последовательно появляются в течение клеточного цикла и связываются с одной или несколькими CDK. Клеточный цикл, таким образом, можно представить как эстафетный бег, где каждый этап регулируется определенным набором циклинов, и когда один набор циклинов покидает дорожку, другой встает на его место (рис. 6-19).

Поэтому легко представить себе, что мутации, нарушающие активность циклинов или циклин-зависимых киназ, могут способствовать клеточной пролиферации. Различные воздействия, нарушающие экспрессию циклина D, или CDK4, кажется, являются обычным событием в неопластической трансформации. Гены циклина D в избытке экспрессируются во многих злокачественных опухолях, включая раки молочной железы, пищевода, печени, некоторые лимфомы. Амплификация гена CDK4 происходит в меланомах, саркомах и глиобластомах. Мутации, затрагивающие циклин B, E и другие CDKs также имеют место, однако встречаются гораздо реже, чем мутации циклина D/CDK4.

В то время как циклины активируют CDKs, их ингибиторы (CDKIs), которых много, ингибируют CDKs, выполняя отрицательный контроль клеточного цикла. Одно семейство CDKIs, состоящее из трех белков, называемых p21 (CDKN1A), p27 (CDKN1B), p57 (CDKN1C), ингибирует многие циклины, в то время как другое семейство CDKIs оказывает селективный эффект на циклин D/CDK4 и циклин D/CDK6. Четыре члена этого семейства (p15 [CDKN2B], p16 [CDKN2A], p18 [CDKN2C] и p19 [CDKN2D]) иногда называют INK4 (A-D) белками. Экспрессия этих ингибиторов уменьшается при активации митогенных сигнальных путей, что способствует прохождению клеточного цикла. Например, p27 (CDKN1B), который ингибирует циклин E, экспрессируется в фазу G₁. Митогенные сигналы различными путями ингибируют p27, тем самым разблокируя циклин E/CDK2, и, позволяя дальше продолжаться клеточному циклу. Интересно, что локус гена CDKN2A, также называемый INK4a/ARF, кодирует два белковых продукта: p16 INK4A и p14ARF. Оба блокируют клеточный цикл, но имеют различные мишени. P16 (CDKN2A) ингибирует фосфорилирование RB, блокируя комплекс циклин D/CDK4, в то время как p14ARF активирует путь p53, ингибируя MDM2 (будет рассмотрено ниже). Таким образом, оба белка функционируют как опухолевые супрессоры, и делеция этого локуса, частая во многих опухолях, нарушает сразу пути p53 и RB. CDKIs часто мутированы или инактивированы другими путями во многих злокачественных опухолях человека. Герминоклеточные мутации CDKN2A ассоциированы с 25% риском рождения ребенка, предрасположенного к меланоме. Приобретенные соматические делеции или инактивация CDKN2A наблюдаются в 75% карцином поджелудочной железы, от 40% до 70% глиобластом, 50% раков пищевода и 20% немелкоклеточных раков легкого, сарком мягких тканей и раков мочевого пузыря.

КРАТКАЯ СВОДКА