Геномная нестабильность – условие для злокачественного роста

Лица с врожденными мутациями генов, ответственных за репарацию ДНК, имеют значительно повышенный риск развития злокачественных опухолей. Пациенты с HNPCC имеют дефект системы прямой репарации ДНК, что сопровождается развитием карцином толстой кишки. Также у них имеется микросателлитная нестабильность (MSI), когда короткие повторы, рассеянные по геному, имеют различную длину. Пациенты с пигментной ксеродермой имеют дефект системы эксцизионной репарации, что сопровождается повышенным риском развития рака кожи на участках, подвергающихся действию ультрафиолетового излучения (неспособность удалять пиримидиновые димеры). Заболевания, возникающие вследствие нарушения системы пострепликационной репарации (синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия, анемия Фанкони) характеризуются повышенной чувствительностью к повреждающим ДНК агентам, например ионизирующей радиации. BRCA1 и BRCA2, мутированные при семейном раке молочной железы, участвуют в репарации ДНК.

МикроРнк (MiRnAs) и рак

Как обсуждалось в главе 7, микроРНК представляют собой некодирующие одноцепочечные РНК, длиной приблизительно в 22 нуклеотида, функционирующие как негативные регуляторы генов. Они ингибируют экспрессию генов посттранскрипционно, репрессируя трансляцию или, в некоторых случаях, разрушая иРНК. При условии, что микроРНК контролируют рост, дифференцировку и выживание клеток, неудивительно, что появляются сведения, свидетельствующие об их роли в канцерогенезе. Как показано на рисунке 6-28, микроРНК могут участвовать в опухолевой трансформации либо повышая экспрессию онкогенов, либо снижая экспрессию генов-супрессоров опухолей. Если микроРНК ингибирует трансляцию онкогена, уменьшение ее количества или нарушение функции привет к избытку продуктов онкогена. Наоборот, если мишенью микроРНК является ген-супрессор опухолей, повышенная ее активность приведет к уменьшению количества супрессорного белка. Такие взаимоотношения уже были установлены при профилировании микроРНК некоторых опухолей человека. Например, уменьшение количества или отсутствие определенных микроРНК в некоторых лейкозах и лимфомах приводит к увеличению экспрессии BCL2, антиапоптотического гена. Таким образом, ингибируя BCL2, такие микроРНК ведут себя подобно генам-супрессорам опухолей. Подобная, микроРНК-опосредованна активация онкогенов RAS и MYC была обнаружена в опухолях легкого и некоторых В-клеточных лейкозах, соответственно. В некоторых опухолях мозга и молочной железы экспрессия определенных микроРНК увеличена в 5-100 раз. И хотя мишени этих микроРНК еще не были идентифицированы, предполагается, что ими являются неизвестные гены-супрессоры опухолей, чья активность снижена вследствие избыточной экспрессии микроРНК.

Эти данные не только открывают нам новые стороны канцерогенеза, но и несут практическую пользу. Например, вещества, ингибирующие или активирующие функцию микроРНК, могли бы быть полезны в химиотерапии. Поскольку микроРНК регулируют нормальную клеточную дифференцировку, характер экспрессии микроРНК (микроРНК-профиль) может дать полезные данные касательно происхождения и классификации опухолей. Еще многое неизвестно об этих онкогенных микроРНК, или, как их называют «oncomir»-ах.