Сосудистая диссеминация и хоминг опухолевых клеток

В сосудистом русле опухолевые клетки крайне уязвимы для клеток иммунной системы (будет рассмотрено ниже). Некоторые опухолевые клетки формируют эмболы путем адгезии и агрегации с циркулирующими лейкоцитами, особенно с тромбоцитами. Агрегированные клетки делаются, таким образом, более защищенными от противоопухолевых эффекторных клеток. Однако большинство опухолевых клеток циркулирует поодиночке. Экстравазация свободных опухолевых клеток или опухолевых эмболов включает прикрепление к сосудистому эндотелию, проникновение через базальную мембрану в паренхиму органа. Механизмы, задействованные в этом процессе, похожи на те, которые задействованы при инвазии.

Место экстравазации и органное распределение метастазов, в общем, можно предсказать исходя из локализации первичной опухоли и особенностей ее крово- и лимфобращения. Многие опухоли метастазируют в тот орган, который представляет им первую капиллярную сеть, которую они встретят после попадания в кровоток. Однако, во многих случаях естественные пути дренирования не всегда объясняют распределение метастазов. Как было указано выше, некоторые опухоли (например, раки легкого) довольно часто поражают надпочечники, но практически никогда не поражают скелетные мышцы. Такой органный тропизм может быть связан с экспрессией определенных адгезионных молекул опухолевыми клетками, чьи лиганды преимущественно локализуются на эндотелии органов-мишеней. Другой механизм сайт-специфического хоминга использует хемокины и их рецепторы. Как обсуждалось в главе 2, хемокины участвуют в направленном движении (хемотаксис) лейкоцитов, и кажется, что опухолевые клетки используют похожие приемы, для того, чтобы попасть в определенные ткани. Клетки рака молочной железы экспрессируют высокие уровни хемокиновых рецепторов CXCR4 и CCR7. Лиганды этих рецепторов (т.е. хемокины CXCR4 и CCR7) экспрессируются в больших количествах только в тех органах, куда метастазирует рак молочной железы. На основании этого наблюдения обсуждается возможность блокирования хемокиновых рецепторов с целью ограничения метастазирования. После экстравазации, рост опухолевых клеток очень зависит от окружающей стромы. Поэтому, опухоли могут потерпеть неудачу при метастазировании в некоторые места, потому что не находят там подходящего для роста окружения. Однако, несмотря на вышеупомянутые рассуждения, точную локализацию метастазов для данной опухоли предсказать невозможно. Очевидно, что многие опухоли не читали посвященные им главы в учебниках патологии.

Молекулярная генетика метастазирования

Теория опухолевой прогрессии утверждает, что по мере роста опухоли отдельные клетки случайно накапливают мутации, в результате чего появляются субклоны с различными комбинациями мутаций. Согласно этой гипотезе только небольшая субпопуляция опухолевых клеток имеет весь набор мутаций, необходимый для метастазирования. Однако, последние эксперименты, где сравнивались генные профили первичных опухолей и их метастазов, ставят под сомнение положения этой гипотезы. Например, субклон клеток рака молочной железы экспрессирует тот же спектр генов, который обнаруживается в метастазах, хотя никаких клинических признаков метастатического роста не обнаруживается. Как считают, в этих опухолях большинство клеток, если не все, рано приобретают способность к метастатическому распространению. Согласно этой точке зрения, метастазирование не зависит от случайной генерации метастатических субклонов, как постулировалось в теории прогрессии. Необходимо также отметить, что анализ экспрессии генов не может обнаружить небольшой субклон метастатических клеток в большой опухоли. Возможно имеют место оба механизма, когда агрессивные опухоли рано приобретают разрешающий метастазирование генотип, и требуются только некоторые дополнительные мутации, чтобы он полностью реализовался*.

Остается один открытый вопрос, имеются ли такие гены, чьей главной или единственной функцией в онкогенезе является контроль над метастазами? Этот вопрос представляет более чем академический интерес. Если измененные формы некоторых генов способствуют или препятствуют появлению метастатического фенотипа, их обнаружение в первичной опухоли могло бы найти прогностическое и терапевтическое применение. Метастазирование – сложный многостадийный процесс, использующий различные, упомянутые выше, механизмы. Поэтому полагают, что, в отличие от опухолевой трансформации, где ключевую роль играют белки, подобные p53 и RB, гены, которые функционируют как «метастатические онкогены» или «метастатические супрессоры» редки. Среди кандидатов на эту роль выступают гены SNAIL и TWIST, которые кодируют транскрипционные факторы, чьей основной функцией является стимуляция процесса, называемого эпителиально-мезенхимальным переходом (epithelial-to-mesenchymal transition, EMT). При EMT, опухолевая клетка снижает экспрессию некоторых эпителиальных маркеров (например, E-кадгерин) и увеличивает экспрессию некоторых мезенхимальных маркеров (например, виментин и гладкомышечный актин). Эти изменения способствуют появлению промиграционного фенотипа, что необходимо для метастазирования. Прекращение экспрессии E-кадгерина считается ключевым событием в EMT, а SNAIL и TWIST являются транскрипционными репрессорами, способствующими EMT, снижая экспрессию E-кадгерина. EMT был обнаружен, главным образом, в раках молочной железы, однако является ли это обычным явлением для всех опухолей, необходимо еще установить.

КРАТКАЯ СВОДКА