Гормоны поджелудочной железы

Поджелудочная железа относится к железам со смешанной секрецией. Внутрисекреторную функцию выполняют, как было установлено в 1902 г. Л. В. Соболевым, островки Лангерганса, состоящие из α- и β-клеток, вырабатывающие соответственно глюкагон и инсулин — гормоны противоположного действия.

Инсулин

Инсулин, получивший свое название от наименования островков Лангерганса (лат. insula— остров), был первым белком, первичная структура которого раскрыта в 1953 г. Сэнджером. В кристаллическом виде инсулин был получен в 1925 г. после его обнаружения в экстрактах островков Лангерганса Бантингом и Бестом. Молекула инсулина, содержащая 51 аминокислоту, состоит из двух полипептидных цепей, соединенных между собой в двух точках дисульфидными мостиками. В настоящее время принято обозначать цепью А инсулина 21-членный пептид и цепью В — пептид, содержащий 30 остатков аминокислот. Во многих лабораториях осуществлен, кроме того, химический синтез инсулина. Наиболее близким по своей структуре к инсулину человека является инсулин свиньи, у которого в цепи В вместо треонина в положении 30 содержится аланин; существенных различий в аминокислотной последовательности в инсулине разных животных не имеется; различия между ними связаны с аминокислотным составом цепи А в положениях 8—10.

Современные представления о биосинтезе инсулина свидетельствуют о том, что инсулин образуется в β-клетках островков из своего предшественника — проинсулипа, впервые выделенного Стайнером в 1966 г. Сейчас не только выяснена первичная структура проинсулииа, но и осуществлен его химический синтез. Проинсулин представлен одной полипептидной цепью, содержащей 84 аминокислотных остатка; он лишен биологической, т. е. гормональной, активности. Местом синтеза проинсулина считается фракция микросом β-клеток островков Лангерганса; превращение неактивного проинсулииа в активный инсулин происходит при перемещении проинсулина от рибосом к секреторным гранулам путем частичного протеолиза (отщепление пептида, содержащего 33 аминокислотных остатка и получившего наименование соединяющего пептида, или С-пептида). Первичная структура С-пептида подвержена большим изменениям у разных видов животных, чем последовательность цепей А и В инсулина, хотя последовательность аминокислот в местах разрыва пептидных связей оказалась одинаковой. Это свидетельствует, по-видимому, о существовании единого механизма превращения проинсулина в инсулин во всех случаях. Природа и число ферментов, катализирующих этот важный биологический процесс, пока окончательно не выяснены. Предполагается участие двух типов ферментов — трипсиноподобных и карбоксипептидазаподобных. Синтезированный из проинсулина инсулин может существовать в нескольких формах, отличающихся по биологическим, иммунологическим и физико-химическим свойствам. Так, различают две формы инсулина: свободную, вступающую во взаимодействие с антителами, полученными к кристаллическому инсулину, и стимулирующую усвоение глюкозы мышечной и жировой тканями, и связанную, не реагирующую с антителами и активную только в отношении жировой ткани. В настоящее время доказано существование связанной формы инсулина и установлена локализация се в белковых фракциях сыворотки крови, в частности в области трансферринов и α-глобулинов. Молекулярная масса связанного инсулина варьирует от 60 000 до 100000. Различают, кроме того, так называемую форму А инсулина, отличающуюся от двух предыдущих но ряду физико-химических и биологических свойств, занимающую промежуточное положение и появляющуюся в ответ на быструю, срочную потребность организма в инсулине.

В физиологической регуляции синтеза инсулина доминирующую роль играет концентрация глюкозы в крови. Так, повышение содержания глюкозы в крови вызывает увеличение секреции инсулина в островках Лангерганса; снижение концентрации глюкозы в крови, наоборот, вызывает замедление секреции инсулина. Этот феномен контроля по типу обратной связи рассматривается как один из важнейших механизмов регуляции содержания сахара в крови. На секрецию инсулина оказывают влияние, кроме того, электролиты (особенно ионы кальция), аминокислоты, глюкагон и секретин. Приводятся доказательства роли циклазной системы в секреции инсулина; предполагается, что глюкоза действует в качестве сигнала для активирования аденилатциклазы, а образовавшийся в этой системе цАМФ — в качестве сигнала для секреции инсулина.

При недостаточной секреции (точнее, недостаточном синтезе) инсулина развивается специфическое заболевание, известное под названием «сахарный диабет». Помимо клинически выявляемых симптомов (полиурия, полидипсия и полифагия), сахарный диабет характеризуется рядом специфических нарушений процессов обмена. Так, у больных развиваются гипергликемия (повышение уровня сахара в крови) и глюкозурия (выделение сахара с мочой, в которой в норме он отсутствует). К расстройствам обмена относятся также усиленный распад гликогена в печени и мышцах, замедление биосинтеза белков и жиров, снижение скорости окисления глюкозы в тканях, развитие отрицательного азотистого баланса, увеличение содержания холестерина и других липидов в крови. При диабете усиливаются мобилизация жиров из депо, синтез углеводов из аминокислот (гликонеогенез) и синтез ацетоновых тел (кето-генез). После введения больным инсулина все перечисленные нарушения, как правило, проходят, однако действие гормона ограничено во времени, поэтому необходимо вводить его постоянно.

У экспериментальных животных введение инсулина вызывает гипогликемию (снижение уровня сахара в крови), увеличение запасов гликогена в мышцах, усиление анаболических процессов, повышение скорости утилизации глюкозы в тканях. Кроме того, инсулин оказывает опосредованное влияние на водный и минеральный обмен.

Механизм действия инсулина окончательно не расшифрован, несмотря на огромное количество фактических данных, свидетельствующих о зависимости между инсулином и процессами обмена веществ в организме. В соответствии с «унитарной» теорией все эффекты инсулина вызваны его влиянием на обмен глюкозы через гексокиназу, однако новые экспериментальные данные свидетельствуют о том, что усиление и стимуляция инсулином таких процессов, как транспорт ионов и аминокислот, синтез белка и др., являются независимыми. Это послужило основанием для предположения о множественных механизмах действия инсулина, которых должно быть более двадцати. Наиболее вероятной в настоящее время представляется мембранная локализация первичного действия почти всех гормонов, включая инсулин. Получены доказательства существования специфического рецептора инсулина на внешней плазматической мембране жировых клеток, а также образование инсулин-рецепторного комплекса; в последнем процессе участвует сиаловая кислота. Показано, что рецептор инсулина является белком с константой седиментации 11S и молекулярной массой порядка 300 000. Дальнейшие пути передачи информации от инсулин-рецепторного комплекса на внутриклеточные реакции окончательно не установлены. Предполагается, что в жировых клетках и частично клетках печени в передаче инсулинового сигнала принимает участие аденилатциклаза и соответственно цАМФ, а в мышцах передача гормонального сигнала осуществляется без участия цАМФ, поскольку инсулин легко проникает внутрь клетки в мышечной ткани. В проявлении эффектов инсулина и соответственyо передаче его гормональных сигналов важную роль играет, кроме того, Na-К-зависимая АТФ-аза, активность которой также регулируется инсулином; в результате возникает конкуренция между АТФ-азой и аденилатциклазой за общий субстрат — АТФ и дополнительный канал регуляции концентрации цАМФ в клетке. Количество цАМФ в клетке контролируется, кроме того, фосфодиэстеразой, активность которой также определяется инсулином.

Глюкагон

Глюкагон впервые был обнаружен в коммерческих препаратах инсулина еще в 1923 г.. однако только в 1953 г. венгерский биохимик Штрауб получил этот гормон в гомогенном состоянии. Глюкагон синтезируется в α-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Он представлен одной линейно расположенной полипептидной цепью, в состав которой входит 29 аминокислот в определенной последовательности:

Первичная структура глюкагонов человека и животных оказалась идентичной; исключение составляет только глюкагон индюка, у которого вместо аспарагина в положении 28 содержится серии.

По биологическому действию глюкагон относится к гипергликемическим факторам, причем этот эффект обусловлен главным образом распадом гликогена. Органами-мишенями для глюкагона являются печень, миокард, жировая ткань, но не скелетные мышцы. Биосинтез и секреция глюкагона контролируются главным образом концентрацией глюкозы по принципу обратной связи; аналогичным свойством обладают аминокислоты и свободные жирные кислоты. На секрецию глюкагона оказывают влияние также инсулин и недавно выделенный пептид, названный вазоактивным пептидом (состоит из 28 аминокислот), обладающий широким спектром биологического действия.

В механизме действия глюкагона первичным является связывание со специфическими рецепторами мембраны клеток; образовавшийся глюкагонрецепторный комплекс активирует аденилатциклазу и соответственно образование цАМФ. Последний, являясь универсальным эффектором внутриклеточных ферментов, активирует протеинкиназу, которая в свою очередь фосфорилирует киназу фосфорилазы и гликогенсинтазу. Фосфорилирование первого фермента способствует формированию активной гликогенфосфорилазы и соответственно распаду гликогена до стадии глюкозо-1-фосфат, в то время как фосфорилирование гликогенсинтазы сопровождается переводом ее в неактивную форму и соответственно к блокированию синтеза гликогена. Общим итогом действия глюкагона является ускорение распада гликогена и торможение его синтеза, результатом которого служит гликогенолиз — распад гликогена до глюкозы в печени.

Гипергликемический эффект глюкагона обусловлен, однако, не только гликогенолизом. Имеются бесспорные доказательства существования глюконеогенетического механизма гипергликемии, вызванной глюкагоном. Оказывается, что глюкагон способствует образованию глюкозы из промежуточных продуктов обмена белков и жиров. В частности, источниками глюконеогенеза являются аминокислоты, пировиноградная и молочная кислоты и др. Глюкагон стимулирует образование глюкозы из аминокислот путем индукции синтеза ферментов глюконеогенеза при участии цАМФ. Следует отметить, что, помимо панкреатического глюкагона, в последнее время получены доказательства существования кишечного глюкагона, синтезирующегося по всему пищеварительному тракту и поступающего в кровь. Первичная структура кишечного глюкагона пока точно не расшифрована, поскольку он еще не получен в чистом виде; однако в кишечном глюкагоне открыта идентичная N-концевому и среднему участкам панкреатического глюкагона последовательность аминокислот и разная С-концсвая последовательность аминокислот.

Таким образом, островки Лангерганса, синтезирующие два противоположного действия гормона — инсулин и глюкагон, выполняют ключевую роль в регуляции обмена веществ на молекулярном уровне.