Сахарный диабет. 2019;22(S1). DOI: 10.14341/DM221S1

19.2. НЕИММУННЫЕ ФОРМЫ СД

Неиммунные формы СД («СД не 1 типа») могут составлять до 10 % всех случаев СД у детей и подростков:

•СД 2 типа;

•МОDY (СД «зрелого типа» у молодых);

•неонатальный СД;

•СД, ассоциированный с генетическими синдромами (DIDMOAD, синдром Альстрема, синдром Прадера-Вилли и др).

Возможность других типов СД следует рассмотреть у ребенка, не имеющего аутоантител, ассоциированных с СД 1 типа в следующих случаях (УУР В, УДД 2):

•аутосомно-доминантный семейный анамнез диабета (MODY)

•возраст менее 12 месяцев и особенно в первые 6 месяцев жизни (неонатальный СД)

•гипергликемия натощак 6,1-8,5 ммоль, особенно при отсутствии симптомов СД

•длительный медовый месяц более 1 года или необычно низкая потребность в инсулине (≤0.5 ЕД/кг/сутки) при длительности СД более 1 года

•ассоциированные заболевания, такие как глухота, оптическая атрофия, или другие синдромальные особенности (митохондриальная болезнь)

•в анамнезе применение препаратов с известной токсичностью для β-клеток или вызывающие инсулинорезистентность причины (например, иммуносупрессивные препараты такие как акролимус, циклоспорин; глюокортикоиды или некоторые антидепрессанты).

Алгоритм дифференциальной диагностики СД у детей и подростков

СД 2 типа

•Может развиваться не только у молодых лиц, но и у пациентов пубертатного и препубертатного возраста.

•В 90 % случаев развивается на фоне ожирения.

•Возможно быстрое развитие и прогрессирование сосудистых осложнений при развитии СД 2 типа в детском возрасте.

Особенности манифестации СД 2 типа у детей и подростков

•У большинства больных начало бессимптомное или малосимптомное.

•У 5–25 % подростков, которые впоследствии классифицируются как СД 2 типа, в начале заболевания имеется выраженный дефицит инсулина из-за глюко- и липотоксичности.

102

Сахарный диабет. 2019;22(S1). DOI: 10.14341/DM221S1

•У части больных СД 2 типа могут иметься аутоантитела, характерные для СД 1 типа.

•У 30–40 % подростков СД 2 типа манифестирует с кетозом, в отдельных случаях – с гиперосмолярным гипергликемическим состоянием.

Диагностические критерии гипергликемического гиперосмолярного состояния:

•глюкоза плазмы ≥ 33 ммоль/л;

•осмолярность плазмы ≥ 330 мосм/л;

•умеренный ацидоз – бикарбонаты ≥ 15 ммоль/л;

•незначительная кетонурия ≤ 1,5 ммоль/л.

Все случаи СД у детей и подростков с ожирением, в том числе и при острой манифестации, требуют исключения СД 2 типа.

СД 2 типа вероятен при наличии следующих признаков:

•ожирение;

•возраст ребенка старше 10 лет;

•случаи СД 2 типа в семейном анамнезе;

•аcantosis nigricans;

•расовая или этническая группа высокого риска;

•отсутствие панкреатических аутоантител;

•нормальный или высокий уровень С-пептида;

•инсулинорезистентность.

Определение инсулинорезистентности проводится с учетом концентрации иммунореактивного инсулина (ИРИ) и уровня глюкозы плазмы (ГП) натощак и в ходе ПГТТ:

103

Сахарный диабет. 2019;22(S1). DOI: 10.14341/DM221S1

Особенности течения СД 2 типа у детей и подростков

•Может возникать временная потребность в инсулине на фоне стрессов и интеркуррентных заболеваний.

•Рано возникает инсулинозависимость.

•Характерны ранние микро- и макрососудистые осложнения, в том числе уже при манифестации заболевания.

Лечение СД 2 типа у детей и подростков

Цели гликемического контроля Не отличаются от таковых при СД 1 типа (см. раздел 19.1)

– Гипокалорийная диета, физические нагрузки

Методы

– Метформин (не более 2000 мг в сутки)

– Препараты сульфонилмочевины

– Инсулин

Мониторинг углеводного обмена

•Самоконтроль гликемии должен включать определение уровня ГП как натощак, так и постпрандиально, а частота определения зависит от вида сахароснижающей терапии и степени достижения целевого уровня гликемического контроля:

•на интенсифицированной инсулинотерапии: от 6 до 10 раз в сутки;

•на пероральной сахароснижающей терапии и/или базальном инсулине: не менее 1 раза в сутки в разное время + 1 гликемический профиль (не менее 4 раз в сутки) в неделю;

•количество исследований может повышаться у пациентов с недостижением целевых уровней гликемического контроля, при стрессах, интеркуррентных заболеваниях и физических нагрузках.

•Уровень HbA1c определяется минимум 1 раз в 3 мес.

Тестирование на сопутствующие заболевания и осложнения

•Микро- и макроальбуминурия, консультация окулиста, установление неалкогольной жировой дистрофии печени

– при установлении диагноза и впоследствии ежегодно.

•Контроль АД – при установлении диагноза АГ и при каждом последующем визите.

•Дислипидемия исследуется при установлении диагноза, скрининг проводится после стабилизации метаболических показателей.

•Анализ течения пубертата, менструальных нарушений и наличия обструктивного апноэ во сне – при установлении пубертата и регулярно впоследствии.

Моногенные формы СД

СД зрелого типа у молодых (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY)

Характеристики:

•дисфункция β-клеток;

•начало в молодом возрасте (до 25 лет);

•аутосомно-доминантное наследование;

•мягкое течение, не требующее инсулинотерапии или с небольшой потребностью в инсулине, в большинстве случаев высокая чувствительность к препаратам СМ;

•наличие как минимум 14 подтипов MODY, различающихся клинически и генетически;

•отсутствие инсулинорезистентности.

MODY должен быть заподозрен:

–у не страдающих ожирением пациентов;

–при развитии СД до 25 лет;

–при наличии СД в родословной данной семьи в двух или трех поколениях.

104

Сахарный диабет. 2019;22(S1). DOI: 10.14341/DM221S1

MODY представляет собой моногенную форму СД или нарушения углеводного обмена, которая характеризуется ранним началом, аутосомно-доминантным способом наследования, мягким, в большинстве случаем, течением, и, как правило, первичным дефектом функции β-клеток поджелудочной железы. К настоящему времени идентифицировано более 14 генов MODY, которые не описывают все случаи, клинически похожие на MODY. Таким образом, существуют еще неизвестные гены, приводящие к развитию MODY, и их еще предстоит идентифицировать. Мутации в генах GCK (MODY2), HNF1A (MODY3), HNF4A (MODY1) являются наиболее частыми причинами MODY.

Жалобы при GCK-MODY обычно отсутствуют, диагностика случайная, заболевание проявляется как умеренная гипергликемия натощак (от 6,1 до 8,0 ммоль/л, HbA1c в диапазоне от 5,8 до 7,6%, которые могут выявляться с рождения, в дальнейшем отмечается небольшое прогрессирование заболевания. Выраженная гипергликемия и микрососудистые осложнения встречаются крайне редко. Терапия в основном заключается в соблюдении диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов, а также достаточных физических нагрузках. Осложнения СД развиваются крайне редко, поэтому медикаментозная терапия назначается в 6-12% случаев, как правило, в пожилом возрасте в связи с невозможностью соблюдать активный образ жизни. Терапия необходима во время беременности в связи с возможным развитием диабетической фетопатии у плода.

Пациенты с мутацией HNF-1α (MODY3) обычно имеют нормогликемию до подросткового возраста. Характерно развитие глюкозурии еще до нарушения углеводного обмена, что связано со снижением реабсорбции глюкозы в почках. В дальнейшем появляется постпрандиальная гипергликемия. При проведении ПГТТ уровень глюкозы плазмы через 2 часа может быть 12,0 ммоль/л и выше, даже если уровень глюкозы плазмы натощак был в пределах нормы. Описаны единичные случаи развития кетоацидоза во взрослом возрасте. Риски микрососудистых и макрососудистых осложнений сходны с таковыми при СД 1 и 2 типов. Для лечения в первую очередь используются препараты сульфонилмочевины (ПСМ), что обусловлено их высокой чувствительностью к данной терапии. Причем пациенты могут безопасно переходить с инсулинотерапии на ПСМ. Через 25-35 лет от манифестации заболевания большинство пациентов вынуждено переходить на инсулинотерапию в связи с прогрессирующей недостаточностью бета-клеток.

Дифференциальный диагноз между СД 1 и 2 типа, моногенным СД и другими формами СД имеет принципиальное значение для выбора соответствующего патогенетического метода терапии, особенностей обучения, прогноза течения заболевания. Диагностические инструменты, которые могут помочь в подтверждении типа СД, если диагноз неясен, включают в себя:

Ассоциированные с СД 1 типа аутоантитела: антитела к глютаматдекарбоксилазе (GADА); к тирозинфосфатазе (IA2); инсулиновые аутоантитела (IAA); и специфические для бета-клеток аутоантитела к транспортеру 8 цинка (ZnT8А). Наличие одного из этих антител подтверждает диагноз СД 1 типа (УУР А, УДД 1).

Молекулярно-генетическое исследование может помочь в верификации диагноза и выборе метода терапии у детей, подозрительных на наличие моногенного СД (УУР В, УДД 2).

Неонатальный СД (НСД)

СД, диагностируемый в первые 6 мес. жизни. Характеризуется выраженной клинической и генетической гетерогенностью.

Варианты НСД

•Транзиторный: потребность в инсулине исчезает спустя несколько месяцев от манифестации, рецидивы возникают

вдальнейшем в 50 % случаев.

•Перманентный: перерыва в потребности в инсулинотерапии не наблюдается.

•НСД может быть компонентом ряда генетических синдромов (IPEX-синдром, синдром Уолкотт–Роллисона, НСД

всочетании с аплазией или гипоплазией поджелудочной железы, некоторые подтипы MODY и др.).

При НСД обнаруживается множество мутаций генов, наибольшее практическое значение из которых имеет мутация в генах KCNI11 и АВСС8, кодирующих Kir 6.2 и SUR1-субъединицы АТФ-зависимых калиевых каналов, поскольку до 90 % пациентов с этими мутациями могут быть успешно переведены с инсулина на ПСМ, независимо от длительности СД.

НСД вероятен в следующих случаях:

•СД у новорожденных или в возрасте до 6 мес;

•семейная форма СД с поражением одного из родителей;

•умеренное повышение глюкозы плазмы натощак (5,5–8,5 ммоль/л), особенно при семейной форме СД;

•низкая потребность в инсулине вне ремиссии, возможность обходиться без инсулина либо выраженная инсулинорезистентность;

•наличие экстрапанкреатических заболеваний (тугоухость, атрофия диска зрительного нерва, пигментная дегенерация сетчатки, заболевания печени, почек, атаксия и т. д.).

105

Сахарный диабет. 2019;22(S1). DOI: 10.14341/DM221S1

Наиболее часто встречающиеся генетические синдромы, связанные с СД

Примечания: АРН – аутосомно-рецессивное наследование; АДН – аутосомно-доминантное наследование; ЦНС – центральная нервная система; СПЯ – синдром поликистоза яичников; ПЖК – подкожно-жировая клетчатка.

Благодаря успехам молекулярной генетики были идентифицированы гены, связанные со многими клиническими подгруппами СД. Это объясняет клиническую гетерогенность течения заболевания, сроков диагностики, например, неонатальный СД и MODY. В настоящее время для диагностики моногенных форм СД используются молекулярно-­ генетические исследования, что дает возможность точно верифицировать заболевание и лечение детей с СД. В связи с высокой стоимостью таких исследований их следует применять для диагностики больных, клиника которых дает основание подозревать моногенную форму СД.

106