История развитие онкологии в XVIII-XX вв.

Несмотря на значительный интерес к вопросу возникновения и роста опухолей, несмотря на многообразные попытки их лечения, в продолжение ряда веков уровень медицинской науки не позволял глубоко изучить данные процессы. Это стало возможным только с изобретением во второй половине XIX века микроскопа и развитием патологической анатомии, особенная роль отводится работам Вирхова по целлюлярной патологии. Чрезвычайно важными для развития онкологии стали экспериментальные исследования на животных.

Наблюдение так называемого профессионального рака сыграло выдающуюся роль в изучении причин появления опухолей. В 1775 г. английский хирург П. Потт описал рак кожи мошонки у трубочистов, возникший в результате длительного загрязнения сажей, частицами дыма и продуктами перегонки каменного угля. Эти факты послужили основанием для исследования 1915-1916 гг., когда японские ученые Ямагива и Ичикава стали смазывать кожу ушей кроликов каменноугольной смолой и получили экспериментальный рак. В дальнейшем в 1932-1933 гг. работы Кинеуея, Хигера, Кука и их сотрудников установили, что действующим канцерогенным началом различных смол являются полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) и, в частности, бензопирен. Последнее вещество весьма распространено в окружающей человека среде. В настоящее время, наряду с углеводородами, известны канцерогенные вещества, принадлежащие к другим классам химических соединений – аминоазотистые соединения, циклические амины, нитрозосоединения, афлатоксины и т.д.

Отдельные наблюдения профессиональных заболеваний человека и многочисленные опыты на животных показали, что канцерогенным действием могут обладать рентгеновские и ультрафиолетовые лучи, радий и радиоактивные вещества. Открытие Ирэн и Фредерик Жолио-Кюри искусственной радиоактивности дало возможность широкого использования радиоактивных изотопов для искусственного получения опухолей у животных и изучения процесса канцерогенеза.

Важным этапом в истории онкологии явилось открытие Раусом в 1910-1911 гг. вирусной природы некоторых сарком кур. Эти работы легли в основу вирусной концепции ракаи послужили поводом для многих исследований, которые открыли ряд вирусов, вызывающих опухоли у животных (вирус папилломы кроликов Шоупа, 1933; вирус рака молочных желез мышей Битнера, 1936; вирусы лейкозов мышей Гросса, 1951; вирус «полиомы» Стюарта, 1957, и др.).

Для изучения этиологии и патогенеза опухолей человека большое значение имеют исследования по эпидемиологии рака, подтверждающие несомненное влияние климатических, бытовых, профессиональных и других экзогенных и эндогенных факторов на возникновение и рост определенных форм злокачественных опухолей. Установлены значительные различия в частоте распространения разных форм рака в различных местах земного шара. Так, например, во вторую половину XX века резко увеличилась заболеваемость раком легкого в странах Западной Европы, особенно в Англии и США, что связывают с загрязнением атмосферы городов и распространением курения. Известно преобладание рака печени в развивающихся странах Африки, что может быть обусловлено недостаточностью белкового питания и наличием паразитарных заболеваний печени.

В 1910 г. в России было издано первое руководство Н.Н. Петрова «Общее учение об опухолях». В начале XX века о вирусной природе злокачественных опухолей высказывались И.И. Мечников и Н.Ф. Гамалея. Культивированием опухолевой ткани занимались А.А. Кронтовский, Н.Г. Хлопин, А.Д. Тимофеевский и их сотрудники.

Первые в России работы по экспериментальной индукции опухолей каменноугольной смолой и химически чистыми канцерогенными веществами были проведены Н.Н. Петровым и Г.В. Шором с сотрудниками. Работы по изучению патогенеза опухолей, особенно по выяснению роли нарушений функций нервной системы в опухолевом процессе, проводили в СССР М.К. Петрова, А.А. Соловьев, С.И. Лебединский и др. В середине ХХ века все больший интерес вызывают иммунология опухолей и существование специфических опухолевых антигенов [Зильбер Л.А., 1948]. Выяснению роли мезенхимы и взаимоотношениям опухоли и организма были посвящены работы А.А. Богомольца, Р.Е. Кавецкого и их сотрудников.

Изучение морфологии различных опухолей нашло отражение в трудах М.Ф. Глазунова, Н.А. Краевского и других советских патологоанатомов. Современные гистологические и цитологические исследования на молекулярном уровне (Ю.М. Васильев) углубили наши представления о свойствах опухолевых клеток.

Много усилий было направлено на изучение этиологии опухолей. Л.А. Зильбером разработана вирусогенетическая концепция опухолей. Его работы по иммунологии опухолей привели к исследованию опухолевых антигенов и, как результат, к открытию специфического печеночного альфа-фетопротеина, который стал диагностическим маркером рака печени.

С помощью радиоактивных веществ и канцерогенных углеводородов впервые в мире были получены экспериментальные злокачественные опухоли у обезьян.

Изучение химических канцерогенных веществ привело к целому ряду достижений. В 1937 г. впервые в мире была доказана возможность получения опухолей у животных при введении экстрактов из тканей умерших от рака людей, так были заложены основы представлений об эндогенных бластомогенных веществах (Л.М. Шабад). Эта концепция была в дальнейшем развита как в СССР (Л.М. Шабад и др., М.О. Раушенбах), так и за рубежом (Лакассань, Бойланд).

Изучение канцерогенных углеводородов побудило к разработке точных количественных методов их обнаружения в различных компонентах внешней среды. На основании результатов этих исследований был разработан ряд рекомендаций по профилактике рака.

Наибольший размах приобрела экспериментальная и клиническая работа похимиотерапии опухолей. К традиционным методам лечения опухолей – хирургическому и лучевому – прибавилось лекарственное лечение. Эта новая отрасль онкологии бурно развивается и уже дает существенные результаты. Синтез и экспериментальное изучение новых противоопухолевых препаратов при правильно организованной системе кооперативного их испытания (во многих клиниках одновременно) и в контролируемых условиях сулят новые успехи химиотерапии опухолей.

В России первым онкологическим учреждением для лечения опухолей стал Институт им. Морозовых, основанный на частные средства в 1903 г. в Москве. В советские годы он был полностью реорганизован в существующий уже 75 лет Московский онкологический институт, получивший имя П.А. Герцена – одного из создателей московской школы онкологов. В 1926 г. по инициативе Н.Н. Петрова был создан Ленинградский институт онкологии, ныне носящий его имя. В 1951 г. в Москве был основан Институт экспериментальной и клинической онкологии, ныне Онкологический научный центр РАМН имени своего первого директора Н.Н.Блохина. Институты онкологии работают также в Киеве, Минске, Алма-Ате, Ташкенте, Ереване, Тбилиси, Баку, Ростове-на-Дону и других городах.

В России разработана четкая система организации онкологической помощи. Это комплекс мероприятий, направленных на профилактику опухолей, их раннее выявление и разработку наиболее эффективных методов лечения. Система, возглавляемая онкологическими институтами, опирается на большое количество (около 250) онкологических диспансеров. Научно-исследовательские онкологические институты, а также институты рентгенорадиологии ведут подготовку специалистов-онкологов в аспирантуре и ординатуре. Усовершенствование врачей проводится кафедрами онкологии в институтах усовершенствования врачей (ныне – Академии последипломного образования).

В 1954 г. организовано Всесоюзное (теперь Российское) научное общество онкологов. Отделения этого общества работают во многих регионах, хотя ныне в силу определенных экономических обстоятельств, многие из них приобрели самостоятельность и организовали областные ассоциации онкологов. С участием онкологических институтов проводятся межобластные, республиканские конференции. Общество онкологов России организует съезды и конференции, а также входит в состав Международного противоракового союза, объединяющего онкологов большинства стран мира.

Во Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) существует специальный Отдел рака, основанный и в течение многих лет возглавляемый российскими онкологами. Специалисты России активно участвуют в международных конгрессах, работают в постоянно действующих комиссиях и комитетах Международного противоракового союза, ВОЗ и МАИР, принимают активное участие в симпозиумах по различным проблемам онкологии.

Несмотря на то, что злокачественные опухоли известны с древних времен, онкология(от греческого oncos – опухоль, logos – слово, наука) является молодой наукой – ей не более 100 лет, а полноценное развитие ее началось лишь в XX веке. Основные ее задачи: выяснение причин новообразований, разработка методов профилактики, способов раннего распознавания и успешного лечения.

Первоначально лечение опухолей целиком сосредоточилось в руках хирургов. В дальнейшем все шире стали применять методы лучевого лечения, которые для некоторых локализаций злокачественных опухолей и по сей день остаются методом выбора. Наконец, начиная с 40-х годов XX века стали применять и лекарственное лечение опухолей. В настоящее время все чаще прибегают к сочетанию всех этих методов лечения, подключая и иммунотерапию.

В последние годы достижения онкоиммунологии, онкогенетики (а правильнее, видимо, будет сказать в целом – биотерапии рака) вдохнули в науку «второе» дыхание, новые надежды на победу над этим недугом. Разрабатываются новые вакцины, новые методы генной терапии рака. Сообщения из разных стран, институтов и центров онкологии столь многочисленны, что порой уже трудно уследить за всеми новостями. Остается надеяться, что решение экономических проблем России существенно поможет делу борьбы с онкологическими заболеваниями.

Методы экспериментальной онкологии молочной железы XVIII-XX вв..

Спонтанные опухоли животных

Как ни далеко животные отстоят от человека, все же изучение их опухолей помогло выявить основные закономерности злокачественного роста, характерные для всех животных, в том числе и для человека. Рак поражает все многоклеточные организмы, однако опухоли лишь немногих животных могут служить моделями опухолей человека. Начнем изложение со спонтанных опухолей животных. Спонтанными они называются потому, что обнаруживаются у животных, не подвергшихся каким-либо воздействиям со стороны экспериментатора. Этот метод являлся одним из первых методов, который начал использоваться в экспериментальной онкологии молочной железы, Раусом в конце XIX в., в условиях эксперимента изучал развитие онкологических процессов.

На животных проводятся исследования механизмов генетической пред- расположенности к опухолям. У рыб, наиболее многочисленного по числу видов класса позвоночных животных, описаны опухоли разных тканей в. К сожалению, в таком качестве для онкологических исследований они используются редко.

Среди земноводных достаточно распространенными лабораторными животными являются лягушки, но спонтанные опухоли у них встречаются редко. У лягушек удается индуцировать опухоли канцерогенными веществами или вирусами. Наиболее популярной в онкологии является карцинома почек леопардовой лягушки, для которой доказано вирусное происхождение. Карцинома Люкке у лягушек У многих лягушек (Rana pipiens), обитающих в Новой Англии, обнаруживают аденокарциномы почек (Люкке, 1938). Считают, что эти опухоли вызываются герпесвирусом. Это мнение основывается на том, что, во-первых, при гистологическом исследовании опухоли лягушек, собранных в зимнее время, в них наряду с тельцами-включениями обнаружен герпесподобный вирус (МакКиннел и Замбернард, 1968; Майзел и др., 1968); во-вторых, на том, что препараты частично очищенного вируса индуцируют опухоли у головастиков (Майзел и др., 1969). К сожалению, эти данные не могут служить исчерпывающим доказательством, поскольку возможно загрязнение препаратов герпесвируса некоторыми другими вирусами, которые, как известно, присутствуют в аденокарциномах лягушки (Граноф, 1972). Для того чтобы окончательно установить, что герпесвирусы действительно являются возбудителями опухолей почек, необходимо показать онкогенность высокоочищенных вирусных препаратов. Этого достичь нелегко, так как мы не располагаем пока системой для накопления in vitro герпесвируса Люкке и перевиваемыми линиями клеток аденокарциномы лягушки. Тем не менее эта опухоль крайне интересна. В отличие от опухолей лягушек, собранных зимой, опухоли у лягушек, пойманных летом, не содержат видимых герпесвирусных частиц; однако если лягушек содержать в течение нескольких недель при температуре 4°С, то в опухолях появляется вирус (Майзел и др., 1968). Этот факт указывает на возможное присутствие герпесвируса Люкке в размножающихся опухолевых клетках летних лягушек в форме провируса. Более того, по-видимому, имеется обратная зависимость между формированием опухоли и размножением вируса. Опухоли развиваются и метастазируют гораздо чаще, когда лягушек содержат при летней (23—26 °С) температуре, а не на холоду (Люкке, 1938). Было высказано предположение, что созревание вируса, происходящее при низкой температуре, ведет к гибели опухолевых клеток (Кляйн, 1972). Неизвестно, что предупреждает полную экспрессию вирусных функций в опухолевых клетках летних лягушек

Из класса птиц наиболее часто в качестве модели онкологии используют домашних кур. У них довольно часто возникает саркома, вызываемая вирусом Раусом в 1910-1911, было продемонстрировано. Поэтому эта модель применяется для изучения вирусного канцерогенеза.

Классическими объектами экспериментальной онкологии являются млекопитающие, прежде всего мыши и крысы, которые хорошо адаптируются к условиям жизни в неволе и дают многочисленное потомство. Нет ни одной проблемы онкологии, которую не исследовали бы с использованием этих грызунов. Чаще всего у мышей встречаются опухоли молочных желез (ОМЖ). У самок мышей пять пар молочных желез. В каждой железе может возникнуть опухоль. Поэтому спонтанные ОМЖ часто бывают множественными. Как модель спонтанные ОМЖ мышей привлекают исследователей легкостью наблюдений, возможностью измерения, а также получения штаммов перевиваемых опухолей.

Вирус опухоли молочных желез Сообщение сотрудников Лаборатории имени Р. Б. Джексона (1933 г.) об открытии нехромосомного материнского фактора, оказывающего решающее влияние на развитие опухолей молочных желез мышей, вызвало в свое время большой интерес. В последующие 30 лет было показано, что этот фактор является вирусом, передающимся с молоком матери (Битнер, 1936). Было установлено, что развитие опухолей молочных желез мышей зависит от чувствительности данной линии мышей и воздействия на нее гормонов и вируса (обзор Гросса, 1970). Вирус был очищен; по структуре он подобен вирусу лейкоза мышей, за исключением того, что его нуклеоид располагается эксцентрично (Бернар и Баузр, 1955; ом. гл. 3). Такие вирионы были названы «частицами типа В», тогда как более симметричные вирионы относятся к «типу С» (Бернар, 1958; Долтон, 1972). В отличие от других лейковирусов, для которых не характерна внутрицитоплаэматическая локализация, в цитоплазме клеток, образующих вирус опухолей молочных желез (ВОМЖ), обнаруживаются незрелые частицы вируса (внутрицитоплазматические А-частицы). Они созревают путем почкования от цитоплаэматической мембраны. Подобно другим лейковирусам мышей, ВОМЖ содержит одноцепочечную РНК с мол. весом около 107 и обладает РНК-зависимой ДНК-полямеразной активностью. Серологических перекрестов с другими лейковирусами мышей ВОМЖ не имеет (Хилгере и др., 1971, 1972).

И действительно, эта модель использовалась и используется в настоящее время для решения многих проблем онкологии: роли генотипа и вирусов в возникновении опухолей, роли гормонов, проблемы предраковых об- разований, тестирования канцерогенов и противоопу- холевых соединений. Спонтанные ОМЖ у крыс возникают гораздо реже, чем у мышей, тем не менее и они служат объектом исследования онкологов.

У кроликов часто возникает вызываемая ДНК- содержащим вирусом спонтанная папиллома. Она представляет собой доброкачественные бородавчатые раз- растания на коже ушей, которые впоследствии превра- щаются в злокачественную опухоль, метастазирующую в легкие и лимфоузлы. Эта модель с успехом применяется для решения проблем вирусологии и иммунологии опухолей.

У обезьян довольно часто встречаются и доброкачественные и злокачественные опухоли разных органов, некоторые из них образуют метастазы. Это свидетельствует о принципиальной возможности использования спонтанных опухолей обезьян в качестве экспериментальной модели. Правда, тот факт, что опухоли у них возникают, как правило, в возрасте 10–15 лет, делает эту модель очень дорогостоящей.

В 1975 году М.А. Новинскому впервые удалось перевить опухоль от одной собаки другой. Фактически им была создана первая экспериментальная модель злокачественного роста. Вслед за этим и другими исследователями было показано, что в некоторых случаях возможны успешные трансплантации опухолей животным того же вида, но генетически различающимся. В большинстве случаев подобные попытки оказывались не- удачными. Так, Пауль Эрлих, один из основателей экспериментальной онкологии, пробовал перевивать более тысячи спонтанных опухолей мышей, но только 14 из них развивались у новых хозяев. Важнейшим этапом в развитии экспериментальной онкологии явилось выведение инбредных линий животных. Раньше, чем онкологи, инбридинг (близко- родственное скрещивание) стали использовать любители, разводившие мышей с интересующими их признаками. В Японии были популярны “танцующие” или “вальсирующие” мыши. Впоследствии было показано, что это является результатом наследственного нарушения функции вестибулярного аппарата. Люди, разводившие таких мышей для продажи, знали, что “танцующие” появляются только в потомстве “танцующей” пары. Опухоль, случайно возникшая у одной из “танцующих” мышей, была успешно трансплантирована другим таким же мышам и не росла у “нетанцующих”. Таким образом впервые результат трансплантации был поставлен в зависимость от родственных отношений между донором опухоли и ее реципиентами. К тому времени было уже известно учение Иоганнсена о чистых линиях, гласившее, что близкородственное разведение в ряду поколений любую разнородную популяцию разделяет на инбредные, или чистые, линии. Все особи в пределах одной линии гомозиготны и идентичны по всем генам, как однозиготные близнецы. У мышей