III. Частная фармакология

В частной фармакологии вопросы фармакодинамики и фармакокинетики рассматриваются применительно к конкретным группам лекарственных средств и наиболее важным для практической медицины препаратам.

НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Значительный раздел частной фармакологии посвящен лекарственным средствам, влияющим на нервную регуляцию функций организма. С помощью таких веществ можно воздействовать на передачу возбуждения на разных уровнях ЦНС, а также в афферентных и эфферентных путях периферической иннервации.

Классификация нейротропных средств основывается на локализации их действия. Имеется в виду их влияние на периферическую или центральную нервную систему.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ОТДЕЛА НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Исходя из структурно-функциональных особенностей разных звеньев рефлекторной дуги, выделяют вещества, которые влияют на афферентную и эфферентную иннервацию.

А. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ (главы 1, 2)

Этот раздел объединяет вещества угнетающего и стимулирующего типа.

Лекарственные средства угнетающего типа могут действовать следующим образом: а) снижать чувствительность окончаний афферентных нервов; б) предохранять окончания чувствительных нервов от воздействия раздражающих агентов; в) угнетать проведение возбуждения по афферентным нервным волокнам.

Препараты стимулирующего типа действия избирательно возбуждают окончания чувствительных нервов.

Г л а в а 1

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОНИЖАЮЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ОКОНЧАНИЙ АФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ ИЛИ ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ ИХ ВОЗБУЖДЕНИЮ

К этой группе относят анестезирующие, вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства.

1.1. АНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ)

Анестезирующие средства вызывают местную потерю чувствительности. В первую очередь они устраняют чувство боли, в связи с чем их используют главным образом для местного обезболивания (анестезии). При углублении анестезии выключаются температурная и другие виды чувствительности, в последнюю очередь — рецепция на прикосновение и давление.

Воздействуя на окончания чувствительных нервов и нервные волокна, анестетики препятствуют генерации и проведению возбуждения. Механизм действия анестетиков связан в основном с блоком потенциалзависимых натриевых каналов. Это препятствует как возникновению потенциала действия, так и его проведению (рис. 1.1). Считают, что гидрофобные (неионизированные) соединения проходят через мембрану аксона и блокируют натриевые каналы с внутренней стороны. Гидрофильные соединения оказывают некоторый блокирующий эффект, проникая через открытые натриевые каналы. Поэтому активность анестетиков, которые являются слабыми основаниями, зависит от рН среды, определяющей соотношение ионизированной и неионизированной частей препарата. В частности, в случае воспаления при низком значении рН (кислая среда) анестетики менее эффективны, так как снижается концентрация неионизированных соединений.

Структура большинства анестетиков содержит 3 основных фрагмента: ароматическую структуру, промежуточную цепочку, аминогруппу. Ароматическая структура обладает липофильностью, аминогруппа гидрофильна. Средняя часть молекулы обычно представляет собой алифатическую цепочку, построенную по типу сложных эфиров или амидов. Судя по структуре анестетиков, можно думать, что в их взаимодействии с мембраной нервных волокон участвуют как полярные (аминогруппа), так и неполярные липофильные (ароматические) группировки.

К анестезирующим средствам предъявляют определенные требования. Прежде всего они должны иметь высокую избирательность действия, не оказывая отрицательного влияния (раздражающего и др.) ни на нервные элементы, ни на окружающие ткани. Короткий латентный период, высокая эффективность при разных видах местной анестезии, определенная продолжительность действия (удобная для проведения разнообразных манипуляций) — качества, которыми должны обладать анестезирующие средства. Желательно, чтобы они суживали кровеносные сосуды (или хотя бы не расширяли их). Это существенный момент, так как сужение сосудов усиливает анестезию, понижает кровотечение из тканей, а также уменьшает возможность токсических эффектов, задерживая всасывание анестетика. Противоположный результат наблюдается при расширении сосудов. Если анестетик не влияет на сосуды или расширяет их, целесообразно его сочетание с

сосудосуживающими веществами из группы адреномиметиков (см. главу 4; 4.1). К важным характеристикам относятся низкая токсичность и минимальные побочные эффекты. В данном случае учитывается возможность резорбтивного действия анестетиков, так как они могут всасываться из места введения. Препараты должны хорошо растворяться в воде и не разрушаться при хранении и стерилизации.

Анестетики используют для получения разных видов анестезии. Основными из них являются следующие:

• поверхностная, или терминальная, анестезия — анестетик наносят на поверхность слизистой оболочки, где он блокирует окончания чувствительных нервов; кроме того, анестетик может быть нанесен на раневую, язвенную поверхность;

• инфильтрационная анестезия — раствором анестетика последовательно пропитывают кожу и более глубокие ткани, через которые пройдет операционный разрез; при этом анестетик блокирует нервные волокна, а также окончания чувствительных нервов;

• проводниковая, или регионарная (областная), анестезия — анестетик вводят по ходу нерва; возникает блок проведения возбуждения по нервным волокнам, что сопровождается утратой чувствительности в иннервируемой ими области.

Разновидностями проводниковой анестезии являются спинномозговая анестезия, при которой анестетик вводят субарахноидально, и эпидуральная (перидуральная) анестезия — анестетик вводят в пространство над твердой оболочкой спинного мозга. При этих вариантах анестетик воздействует на передние и задние корешки спинного мозга.

С точки зрения практического применения анестетики подразделяют на следующие группы.

1. Средства, применяемые для поверхностной анестезии Кокаин

Дикаин

Анестезин

Пиромекаин

2. Средства, применяемые преимущественно для инфилътрационной и проводниковой анестезии

Новокаин

Тримекаин

3. Средства, применяемые для всех видов анестезии Лидокаин

См. химические структуры.

П рименение ряда препаратов только для поверхностной анестезии объясняется тем, что они довольно токсичны (кокаин, дикаин) либо плохо растворимы в воде (анестезин).

Первым анестетиком, использованным в медицинской практике, был кокаин — алкалоид растения Erythroxylon coca (произрастает в Южной Америке). Является гидрохлоридом сложного эфира бензойной кислоты и метилэкгонина. Обладает высокой анестезирующей активностью, превосходя в этом отношении новокаин (табл. 1.1). Применение кокаина ограничивается его высокой токсичностью. Даже для поверхностной анестезии кокаин следует применять с осторожностью, так как он всасывается со слизистых оболочек и может быть причиной побочных и токсических эффектов. Чаще всего кокаин используют в глазной практике, закапывая его растворы в полость конъюнктивы. Наряду с выраженной поверхностной анестезией, продолжающейся около 1 ч, кокаин суживает сосуды склеры, расширяет зрачок. Внутриглазное давление обычно снижается. Однако у ряда лиц возникает острое повышение внутриглазного давления (очевидно, нарушается отток внутриглазной жидкости). Кокаин, особенно при длительном применении, отрицательно влияет на эпителий роговицы, вызывая его слущивание и изъязвление.

При резорбтивном действии кокаин оказывает преимущественно стимулирующее влияние на ЦНС. Эффекты развиваются в нисходящем порядке. Прежде всего изменяется функциональное состояние коры головного мозга. Возникают эйфория, беспокойство, психомоторное возбуждение, уменьшается ощущение утомления, голода, возможны галлюцинации. Кокаин стимулирует и центры продолговатого мозга (дыхательный, сосудодвигательный, центр рвоты), возможны судороги. Если доза кокаина достаточно велика, возбуждение ЦНС сменяется ее угнетением. Смерть наступает от угнетения жизненно важных центров продолговатого мозга (в основном центра дыхания).

Своеобразно влияние кокаина на адренергическую иннервацию. Он усиливает эффекты ее возбуждения, а также потенцирует действие ряда адреномиметических средств. Связано это с тем, что кокаин угнетает нейрональный захват катехоламинов варикозными утолщениями адренергических волокон (см. главу 4). Этим объясняется способность кокаина суживать сосуды и повышать артериальное давление (наряду со стимулирующим влиянием на сосудодвигательный центр), вызывать тахикардию и мидриаз (расширение зрачков).

Таблица 1.1. Сравнительная анестезирующая активность и токсичность некоторых анестетиков (в усл. ед.)
Препарат	Активность при анестезии			Токсичность
	поверхностной	инфильтрационной	проводниковой
Кокаин	1	3,5	1,9	3,5
Дикаин	10—20	10—20	10—20	10—15
Новокаин	0,1	1	1	1
Тримекаин	0,4	3—3,5	2,5—3,5	1,2—1,4
Лидокаин	0,5	2—4	2—3	1,5—2

При остром отравлении кокаином следует прежде всего уменьшить его всасывание с места введения. Если это пищеварительный тракт, то проводят промывание желудка (0,05-0,1% раствором калия перманганата), назначают адсорбирующие средства и солевые слабительные. При нанесении кокаина на слизистую оболочку его смывают изотоническим раствором натрия хлорида. Если препарат был введен в ткани, ограничение его всасывания достигается наложением жгута проксимально от места инъекции. Кроме того, непосредственно на место введения кокаина помещают пузырь со льдом. При тяжелой интоксикации необходимо быть готовым к проведению вспомогательного дыхания, а также к трахеотомии и искусственному дыханию. Для купирования возбуждения внутривенно вводят диазепам.

При хроническом применении кокаина (вдыхание через нос, жевание листьев кока, иногда внутривенное введение) развивается лекарственная зависимость (кокаинизм). Причиной ее, по-видимому, является возникающая под влиянием кокаина эйфория: повышение настроения, устранение неприятных эмоций и ощущений. Резкое прекращение приема кокаина вызывает тягостное психическое состояние, но такой тяжелой абстиненции, какая наблюдается при лекарственной зависимости от опиоидных анальгетиков (героина или морфина), при кокаинизме не возникает. Это объясняется тем, что к кокаину развивается психическая, а не физическая зависимость. Привыкания к нему не возникает или выражено в небольшой степени.

К препаратам, применяемым в основном для поверхностной анестезии, относится также дикаин (тетракаина гидрохлорид). Химически это производное парааминобензойной кислоты. По активности он примерно в 10 раз превосходит кокаин, но в 2-5 раз токсичнее его (см. табл. 1.1). При использовании дикаина для анестезии слизистой оболочки глаза на внутриглазное давление и аккомодацию он не влияет. Зрачки не расширяет. Возможно раздражение слизистой оболочки роговицы. Сосуды дикаин расширяет, поэтому при анестезии слизистых оболочек его целесообразно сочетать с адреналином или другими адреномиметиками. В отдельных случаях дикаин применяют для эпидуральной анестезии. При использовании дикаина для поверхностной и эпидуральной анестезии нужно быть очень осторожным в отношении дозировки. Дикаин хорошо всасывается через слизистые оболочки, и небольшое превышение высших терапевтических доз может стать причиной тяжелых токсических эффектов, а в некоторых случаях и смертельного исхода.

Для поверхностной анестезии используют также пиромекаин, сходный по структуре с тримекаином.

В отличие от названных препаратов производное парааминобензойной кислоты анестезин плохо растворим в воде (легко растворяется в спирте, жирных маслах). В связи с этим его применяют наружно в виде присыпок, паст, мазей (на пораженную поверхность кожи), а также энтерально для воздействия на слизистую оболочку пищеварительного тракта (например, при болях в желудке) в порошках, таблетках, суспензиях. Кроме того, анестезин назначают в суппозиториях при трещинах прямой кишки, геморрое. Во всех случаях анестезин вызывает поверхностную анестезию.

Преимущественно для инфильтрационной и проводниковой анестезии применяют новокаин и тримекаин.

Новокаин (прокаина гидрохлорид) — сложный эфир диэтиламиноэтанола и парааминобензойной кислоты. В медицинской практике используют в виде гидрохлорида. Обладает достаточно выраженной анестезирующей активностью, но уступает в этом отношении другим препаратам. Продолжительность инфильтрационной анестезии составляет 30 мин-1 ч. Большим преимуществом новокаина является низкая токсичность (см. табл. 1.1). Это относится и к его метаболитам. Через слизистые оболочки новокаин проходит плохо, поэтому для поверхностной анестезии он применяется редко (иногда для этих целей его используют в оториноларингологии в высоких концентрациях — 10% растворы). Новокаин в отличие от кокаина не суживает сосуды. Их тонус не меняется или несколько снижается, поэтому нередко в растворы новокаина добавляют адреномиметики (например, адреналин). Суживая сосуды и замедляя всасывание новокаина, адреномиметики усиливают и пролонгируют его анестезирующее действие, а также снижают его токсичность.

При резорбтивном действии новокаин оказывает преимущественно угнетающее влияние на нервную систему. Обладает умеренной анальгетической активностью. Устраняет нисходящие тормозные влияния ретикулярной формации ствола мозга. Угнетает висцеральные рефлексы и соматические полисинаптические спинальные рефлексы. В больших дозах может вызывать судороги. Оказывает ганглиоблокирующее действие, снижая выделение из преганглионарных волокон ацетилхолина. В больших дозах нарушает нервно-мышечную передачу, уменьшая высвобождение ацетилхолина из окончаний двигательных волокон.

Влияние новокаина на сердечно-сосудистую систему проявляется гипотензивным эффектом (результат угнетающего воздействия препарата на ЦНС и симпатические ганглии), а также кратковременным противоаритмическим действием (увеличиваются эффективный рефрактерный период и время проведения по проводящей системе сердца, снижаются возбудимость и автоматизм).

В организме новокаин довольно быстро гидролизуется эстеразами плазмы и тканей. Его основными метаболитами являются диэтиламиноэтанол и парааминобензойная кислота. Следует учитывать, что последняя является конкурентным антагонистом антибактериальных средств из группы сульфаниламидов (см. главу 27.2). Продукты превращения новокаина выделяются почками.

Для инфильтрационной и проводниковой анестезии используют также тримекаин — соединение, сходное по структуре с лидокаином. Препарат в 2-3 раза активнее новокаина, но несколько токсичнее.

Действует более продолжительно, чем новокаин (2-4 ч). Ткани не раздражает. Нередко применяется с адреналином. Для поверхностной анестезии менее эффективен (необходимы более высокие концентрации — 2-5% растворы).

Тримекаин оказывает угнетающее влияние на кору головного мозга и на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга. Обладает седативным, снотворным и противосудорожным эффектами.

При использовании тримекаина для инфильтрационной и проводниковой анестезии существенных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы, дыхания не отмечается.

Из побочных явлений иногда наблюдаются ощущение жжения в области введения препарата, тошнота, рвота, при интоксикации — клонические судороги.

При системном действии обладает противоаритмической активностью. В этом случае его вводят внутривенно.

При всех видах анестезии эффективен лидокаин (ксикаин, ксилокаин). Он показан для поверхностной, инфильтрационной, проводниковой, перидуральной, субарахноидальной и других видов анестезии.

По анестезирующей активности превосходит новокаин в 2,5 раза и действует в 2 раза более продолжительно. Так, в комбинации с адреномиметиками новокаин вызывает анестезию длительностью примерно 1,5-2 ч, а лидокаин — 2-4 ч (0,5% раствор). Токсичность лидокаина в зависимости от концентрации соответствует таковой новокаина или несколько превышает ее.

Раздражающего действия на ткани лидокаин не оказывает. При закапывании в полость конъюнктивы на величину зрачка и тонус сосудов не влияет.

Лидокаин целесообразно применять в сочетании с адреналином (уменьшается токсичность и увеличивается продолжительность анестезии).

При интоксикации лидокаином наблюдаются сонливость, нарушение зрения, тошнота, тремор, судороги. В тяжелых случаях наступают сердечно-сосудистые расстройства, угнетение дыхания.

В целом лидокаин оказался ценным анестетиком универсального применения. Лидокаин и его метаболиты не вступают в конкурентные взаимоотношения с сульфаниламидами. Особенно показано применение лидокаина (или тримекаина) при непереносимости новокаина и других производных парааминобензойной кислоты. Значительный интерес представляет лидокаин в качестве эффективного противоаритмического средства (см. главу 14.2).

По химической структуре и фармакологическим свойствам к лидокаину близок бупивакаина гидрохлорид. Является высокоактивным и длительно действующим местным анестетиком. Используется для проводниковой и инфильтрационной анестезии. Эффект развивается в течение 5-10 мин. При эпидуральном введении анестезия сохраняется 3-4 ч, при блокаде межреберных нервов — 7-14 ч; в ряде случаев она продолжается 24 ч и более.

На фоне действия средств для наркоза, снотворных наркотического типа, антипсихотических средств и опиоидных анальгетиков действие анестезирующих веществ усиливается, а при сочетании со стимуляторами ЦНС (аналептиками) ослабляется.

1.2. ВЯЖУЩИЕ СРЕДСТВА

Вяжущие средства относят к противовоспалительным (антифлогистическим) препаратам местного действия (о противовоспалительных средствах см. также главу 24). Их применяют при лечении воспалительных процессов слизистых оболочек и кожи. На месте нанесения этих препаратов возникает уплотнение коллоидов (частичная коагуляция белков) внеклеточной жидкости, слизи, экссудата, поверхности клеток (клеточных мембран). Образующаяся при этом пленка (рис. 1.2) предохраняет окончания чувствительных нервов от раздражения, и чувство боли ослабевает. Кроме того, происходят местное сужение сосудов, понижение их проницаемости, уменьшение экссудации, а также ингибирование ферментов. Все это препятствует развитию воспалительного процесса.

Вяжущие вещества подразделяют на следующие группы.

а) Органические

Танин

Отвар коры дуба

б) Неорганические

Свинца ацетат

Цинка окись

Висмута нитрат основной

Цинка сульфат

Квасцы

Меди сульфат

Серебра нитрат

Танин — галлодубильная кислота. Получают из чернильных орешков (Gallae turcicae), которые являются наростами малоазиатского дуба и некоторых растений семейства сумаховых. Назначают в виде растворов и мазей.

В коре дуба содержится значительное количество дубильных веществ, которые и обеспечивают вяжущее действие соответствующего отвара.

Из неорганических соединений наибольший интерес представляют препараты свинца — свинца ацетат [Рb(СН₃СOO)₂∙3Н₂О]; висмута — висмута нитрат основной [BiNO₃(OH)₂∙BiONO₃ и BiOOH]; алюминия — квасцы KAl(SO₄)₂∙12Н₂О; цинка — цинка окись (ZnO) и цинка сульфат (ZnSO₄∙7Н₂О); меди — меди сульфат (CuSO₄∙5Н₂О); серебра — серебра нитрат (AgNO₃). В небольших концентрациях они оказывают вяжущее действие, а в высоких — прижигающее (образуются альбуминаты, белки осаждаются). Местное действие солей металлов зависит также от освобождающегося аниона (кислоты). Для получения вяжущего эффекта наиболее благоприятны соли металлов, образующих плотные альбуминаты (свинец, алюминий), и слабых кислот, которые при освобождении не повреждают окружающие ткани.

Назначают вяжущие средства наружно при воспалении кожных покровов и слизистых оболочек в виде примочек, смазываний, полосканий, спринцеваний, присыпок. Кроме того, их принимают внутрь (препараты висмута, белковый препарат танина — танальбин) при воспалительных процессах пищеварительного тракта (энтерите, колите). Раствор танина используют местно при ожогах и вводят внутрь при отравлении солями тяжелых металлов и солями алкалоидов (если они находятся в просвете желудка). С последними танин образует нерастворимые соединения, препятствуя тем самым их всасыванию. Однако с некоторыми алкалоидами (морфин, атропин и др.) он образует нестойкие комплексы, поэтому необходимо возможно более быстрое промывание желудка.

1.3. ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Обволакивающие средства, покрывая слизистые оболочки, препятствуют раздражению окончаний чувствительных нервов (см. рис. 1.2). К обволакивающим веществам относятся слизь из крахмала, слизь из семян льна и др. Их применяют в основном при воспалительных процессах желудочно-кишечного тракта, а также с веществами, которые обладают раздражающими свойствами. Резорбтивного действия обволакивающие средства не оказывают.

1.4. АДСОРБИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Адсорбирующие средства представляют собой тонкие порошкообразные инертные вещества с большой адсорбционной поверхностью, нерастворимые в воде и не раздражающие ткани. При нанесении на кожу или слизистые оболочки они адсорбируют на своей поверхности химические соединения и тем самым предохраняют окончания чувствительных нервов от их раздражающего действия. Кроме того, покрывая тонким слоем кожный покров или слизистые оболочки, адсорбирующие вещества механически защищают окончания чувствительных нервов (см. рис. 1.2). Например, тальк (4SiO₂∙3MgO∙Н₂О) при нанесении на кожу адсорбирует выделения желез, подсушивает кожу и предохраняет ее от механического раздражения. Очень важно применение адсорбирующих средств (например, угля активированного) при отравлениях химическими соединениями. При назначении внутрь уголь активированный адсорбирует токсичные вещества, замедляет или прекращает их всасывание и тем самым уменьшает возможность острого отравления. Кроме того, адсорбенты назначают при диарее (адсорбируют токсичные вещества), метеоризме (поглощают сероводород).

Препараты1
Название	Средняя терапевтическая доза для взрослых; путь введения	Форма выпуска
Анестезирующие средства
Дикаин — Dicainum	В полость конъюнктивы 2-3 капли 0,25-2% раствора; в оториноларингологии 2-3 мл 0,5-1% раствора	Порошок; пленки глазные с дикаином
Анестезин — Anaesthesinum	Внутрь 0,3 г; ректально 0,05-0,1 г; на слизичтые оболочки 5-20% масляный раствор; на кожу 5-10% мазь и присыпка	Порошок; таблетки по 0,3 г; 5% мазь
Новокаин — Novocainum	Для инфильтрационной анестезии 0,25-0,5% раствор; для проводниковой анестезии 1-2% раствор; для перидуральной анестезии 2% раствор; для спинномозговой анестезии 5% раствор; для терминальной анестезии 10-20% раствор; внутрь 30-40 мл 0,25-0,5% раствора; внутривенно 5-15 мл 0,25-0,5% раствор (медленно!)	Порошок; ампулы по 1; 2; 5; 10 и 20 мл 0,25% и 0,5% раствора и по 1; 2; 5 и10 мл 1% и 2% раствора; флаконы, содержащие 200 и 400 мл стерильного 0,25% и 0,5% раствора; 5% и 10% мази, суппозитории ректальные по 0,1 г.
Тримекаин — Trimecainum	Для инфильтрационной анестезии 0,125-0,25-0,5% раствор; для проводниковой анестезии 1-2% раствор; для перидуральной анестезии 1-1,5-2% раствор; для спинномозговой анестезии 5% раствор; для поверхностной анестезии 2-5% раствор.	Порошок; ампулы по 10 мл 0,25% раствора, по 2, 5, 10 мл 0,5% и 1% раствора, по 1 и 5 мл 5% раствора
Лидокаина гидрохлорид — Lidocaini hydrochloridum	Для инфильтрационной анестезии 0,25-0,5% раствор; для проводниковой анестезии 0,5-2% раствор; для терминальной анестезии 1-5% раствор	Ампулы по 10 и 20 мл 1%, по 2 и 10 мл 2%, по 2 мл 10% раствора, флаконы по 5 мл 2% и 4% раствора
Вяжущие средства
Танин — Tanninum	Для полоскания рта, носа, зева, гортани 1-2% растворы (водные, глицериновые); для смазывания пораженных поверхностей 3-10% раствор и мазь	Порошок; флаконы по 25 мл 4% спиртового раствора
Отвар коры дуба — Decoctum corticis Quercus	Для полоскания отвар 1:10, наружно (при лечении ожогов) отвар 1:5	Отвары 1:10 и 1:5
Свинца ацетат — Plumbi acetas	Наружно 0,25-0,5% раствор	Порошок
Висмута нитрат основной — Bismuthi subnitras	Внутрь 0,25-0,5 г; наружно 5-10% мазь и присыпки	Порошок; таблетки по 0,25 и 0,5 г; 10% мазь
Квасцы — Alumen	Наружно 0,5-1% раствор	Порошок
Обволакивающие средства
Слизь крахмала — Mucilago Amyli	Внутрь и ректально (15-30 мл)	Порошок
Адсорбирующие средства
Уголь активированный — Carbo activatus	Внутрь 1-2 г при метеоризме; 20-30 г (в виде взвеси в воде) при отравлениях	Порошок; таблетки по 0,25 и 0,5 г
1 Для упрощения выписывания студентами рецептов в таких таблицах приведены выборочные сведения о ряде препаратов. Более исчерпывающие данные о дозах, путях введения и формах выпуска см. в справочнике М.Д. Машковского «Лекарственные средства», 14-е изд., М., 2000.

Гл а в а 2

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОКОНЧАНИЯ АФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ

В данной главе рассматриваются вещества, которые избирательно возбуждают окончания чувствительных нервов кожи или слизистых оболочек и не повреждают окружающие ткани. Возникающие при этом рефлексы могут быть полезны при лечении ряда патологических состояний. Основные лекарственные средства такого типа относятся к следующим группам.

Раздражающие средства

Горчичная бумага

Ментол

Масло терпентинное очищенное

Раствор аммиака

Отхаркивающие средства рефлекторного действия

(см. главу 13 «Лекарственные средства, влияющие на функции органов дыхания»).

Горечи, слабительные и желчегонные средства рефлекторного действия

(см. главу 15 «Лекарственные средства, влияющие на функции органов пищеварения»).

2.1. РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Препараты этой группы стимулирующе действуют на окончания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек.

Горчичная бумага (горчичник) покрыта тонким слоем обезжиренной горчицы. Раздражающее ее действие связано с горчичным эфирным маслом (является аллилизотиоцианатом; см. структуру). Горчица содержит гликозид синигрин и фермент мирозин. При смачивании горчичника теплой водой (не выше 40 °С) под влиянием мирозина происходит ферментативное расщепление синигрина с образованием горчичного эфирного масла, которое оказывает выраженное раздражающее действие. Применяют горчичники чаще при заболеваниях органов дыхания, стенокардии, а также при невралгиях, миалгиях.

К эфирным маслам относится масло терпентинное очищенное, которое получают путем перегонки живицы из сосны обыкновенной. Основным действующим веществом является α-пинен (из группы терпенов — производных частично или полностью гидрированных ароматических углеводородов, из которых состоят многие эфирные масла), который обладает значительной липофильностью и поэтому проникает через эпидермис, оказывая раздражающее действие на окончания чувствительных нервов. Препараты, содержащие масло терпентинное очищенное, в основном применяют местно для растираний при невралгиях, миалгиях, суставных болях.

Назначают указанные раздражающие вещества с двумя целями. Во-первых, для подавления ощущений боли в области пораженного органа или ткани — это так называемое отвлекающее действие. Во-вторых, для улучшения трофики внутренних органов (тканей), вовлеченных в патологический процесс.

Возможно, отвлекающий эффект объясняется взаимодействием в ЦНС двух потоков возбуждения — с патологически измененных внутренних органов и с кожной поверхности на месте действия раздражающего вещества. При этом восприятие афферентной импульсации с висцеральных органов ослабляется. Хотя такая точка зрения весьма гипотетична, возможность взаимодействия висцеральных и соматических импульсов физиологически доказана. Об этом свидетельствуют и клинические данные. Так, при заболевании внутренних органов нередко наблюдается повышенная чувствительность в определенных участках кожи (зоны Захарьина-Геда).

Например, при стенокардии больные часто отмечают болевые ощущения в области лопатки или левой руки. Не исключено также, что при воздействии раздражающих средств в ЦНС высвобождаются вещества типа энкефалинов, обладающие болеутоляющим эффектом (см. главу 8).

Кроме того, как отмечалось, раздражающие средства оказывают положительное трофическое влияние на внутренние органы. Это может быть связано с рядом механизмов. Так, полагают, что трофическое влияние может осуществляться путем обычного кожно-висцерального рефлекса, а также антидромно по постганглионарным симпатическим волокнам (по типу аксон-рефлекса). Возбуждение при втором варианте идет от рецепторов кожи к внутренним органам, минуя ЦНС. Благоприятную роль для трофики должно также играть отвлекающее действие раздражающих веществ, понижающее болевые ощущения. Не исключено, что определенное значение имеет освобождение при раздражении кожи биологически активных веществ (гистамин и др.).

На месте приложения указанных раздражающих средств возникают покраснение кожи и некоторая отечность. Однако эти местные эффекты никакого терапевтического значения не имеют.

Гиперемия обусловлена рефлекторным расширением артериол и капилляров. Происходит это в основном за счет аксон-рефлекса. Возбуждение с кожных рецепторов распространяется по чувствительным волокнам и затем по коллатералям (минуя ЦНС) идет к сосудам кожи. Кроме того, на месте действия раздражающих веществ выделяются биологически активные вещества, например гистамин. Он также вызывает расширение сосудов и увеличивает порозность капилляров (последнее сопровождается повышением экссудации и небольшим отеком тканей).

Некоторые раздражающие средства при воздействии на окончания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек наряду с отмеченными эффектами вызывают рефлекторные изменения деятельности сердца, сосудистого тонуса и дыхания. К таким препаратам относятся ментол и соединения аммиака.

Ментол — основной компонент эфирного масла мяты перечной. Является спиртом терпенового ряда (см. структуру). Оказывает избирательное возбуждающее влияние на холодовые рецепторы, что вызывает ощущение холода. Раздражающее действие может сменяться незначительной анестезией. Рефлекторно ментол изменяет тонус сосудов, как поверхностных, так и сосудов более глубокорасположенных тканей и внутренних органов.

Применяют ментол при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей (в виде капель, смазывания, интратрахеальных вливаний, ингаляций). Он является основным ингредиентом валидола (см. структуру в главе 14; 14.3), который назначают под язык при стенокардии. Препарат рефлекторно со слизистой оболочки полости рта расширяет спазмированные сосуды сердца. Ментол используют и накожно для растирания при невралгиях, миалгиях, артралгиях. При мигрени его втирают в область висков (используют ментоловый карандаш, содержащий 20 частей ментола и 80 частей парафина).

Выраженным раздражающим эффектом обладает аммиак. Вдыхание паров раствора аммиака (нашатырный спирт — NH₄OH) приводит к возбуждению окончаний чувствительных нервов верхних дыхательных путей и рефлекторной стимуляции центра дыхания. Растворами аммиака пользуются для ингаляции при обмороках, опьянении. В последнем случае 5—10 капель раствора аммиака можно также давать внутрь (в половине стакана воды). Кроме того, раствор аммиака, обладающий дезинфицирующими свойствами, применяют для обработки рук хирурга.

Препараты
Название	Средняя терапевтическая доза для взрослых; путь введения	Форма выпуска
Масло терпентинное очищенное — Oleum Terebinthinae rectificatum	Наружно 20% мазь, 40% линимент	Флаконы по 50 г
Ментол — Mentholum	Наружно 0,5-2% спиртовой раствор, 1% мазь, 10% масляная взвесь; под язык 2-3 капли 5% спиртового раствора (на кусочке сахара)	Порошок; 1% и 2% масло ментоловое; 1% и 2% спиртовые растворы; карандаш ментоловый
Раствор аммиака — Solutio Ammonii саustici	Внутрь 5-10 капель в 100 мл воды; наруж­но (для мытья рук) 25 мл на 5 л воды	Флаконы по 10, 40 и 100 мл; ампулы по 1 мл

Б. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ (главы 3, 4)

Эфферентная иннервация включает вегетативные нервы (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы) и двигательные нервы скелетных мышц.

Вегетативную иннервацию в зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, в основном подразделяют на холинергическую, или парасимпатическую (медиатор — ацетилхолин), и адренергическую, или симпатическую (медиатор — норадреналин).

Эфферентный путь вегетативных нервов состоит из 2 нейронов: преганглионарного и ганглионарного. В холинергической иннервации тела преганглионарных нейронов имют краниосакральную локализацию (рис. 3.1). Краниальные ядра находятся в среднем и продолговатом мозге. В данном случае холинергические волокна идут в составе черепных нервов: III (n. oculomotorius), VII (n.facialis), IX (n. glossopharyngeus) и X (n. vagus) пар. В сакральном отделе преганглионарные нейроны берут начало из боковых рогов серого вещества спинного мозга.

В адренергической иннервации тела преганглионарных нейронов в основном расположены в боковых рогах тораколюмбального отдела (С₈, Th₁-L₃) спинного мозга.

Аксоны преганглионарных нейронов холинергической и адренергической иннервации заканчиваются в вегетативных ганглиях, где они образуют синаптические контакты с ганглионарными нейронами. Симпатические ганглии расположены вне органов, а парасимпатические — чаще интраорганно. Основным медиатором в симпатических и парасимпатических ганглиях является ацетилхолин.

Как уже отмечалось, вегетативная холинергическая и адренергическая иннервация состоит из 2 нейронов. Исключением являются лишь эфферентные нервы мозгового вещества надпочечников, образованного из хромаффинных клеток. Последние эмбриогенетически родственны нейронам симпатических ганглиев.

Поэтому в иннервации мозгового вещества надпочечников участвуют только преганглионарные (холинергические) нейроны, медиатором которых является ацетилхолин. Таким образом, в данном случае имеется однонейронный путь. При раздражении этих нейронов из хромаффинных клеток надпочечника высвобождается адреналин.

Установлено, что в иннервации внутренних органов принимает участие пуринергическая система. Известно, что в окончаниях холинергических и адренергических волокон в везикулах содержится аденозинтрифосфат (АТФ), которому и придается роль возможного медиатора (или комедиатора). Периферические нервные окончания (варикозные утолщения) выделяют АТФ и продукты его распада (в том числе аденозин), что оказывает угнетающее влияние на гладкие мышцы кишечника, а также, возможно, вызывает расслабление бронхиальных мышц, приводит к сокращению мочевого пузыря и расширению сосудов. Не исключено существование специальных пуринергических волокон (постганглионарных). Считают, что существует 2 типа пуриновых рецепторов: P₁ (более чувствительные к аденозину, чем к АТФ) и Р₂ (более чувствительные к АТФ, чем к аденозину). В свою очередь P₁-рецепторы подразделяют на аденозиновые A₁-peцепторы (ингибируют аденилатциклазу) и А₂-рецепторы (активируют аденилатциклазу)1. Действуя пресинаптически, аденозин угнетает высвобождение медиаторов. Отмечено также, что аденозин стимулирует ноцицепторы окончаний афферентных нервов.

Кроме того, имеются периферические дофаминергические нейроны. Наличие вставочных дофаминергических нейронов в симпатических ганглиях известно. Вместе с тем обнаружены специальные дофаминергические нейроны, стимуляция которых вызывает положительный инотропный эффект, а также расширение почечных, коронарных, мозговых и ряда других сосудов (см. главу 14; 14.5). Имеется 5 подтипов дофаминовых рецепторов: группа D₁-рецепторов (подгруппы D₁, D₅) и группа D₂-рецепторов (подгруппы D₂, D₃, D₄). D₁-рецепторы (активируют аденилатциклазу и повышают содержание цАМФ) в основном вызывают постсинаптическое торможение (преимущественно в ЦНС). D₂-рецепторы (угнетают аденилатциклазу) вызывают пре- и постсинаптическое торможение. Возбуждение пресинаптических дофаминовых D₂-рецепторов угнетает высвобождение медиаторов в ЦНС и на периферии. Периферические эффекты (положительный инотропный и сосудорасширяющий) связаны с активацией D₅-peцепторов. Однако стимулирующее влияние на пресинаптические дофаминовые рецепторы, проявляющееся в угнетении высвобождения из варикозных утолщений дофамина (норадреналина), также имеет существенное значение для конечного эффекта.

Определенную роль в периферической иннервации (и в ЦНС) играет серотонин. Хотя этот моноамин содержится в основном в хромаффинных клетках (около 90%), он обнаружен также и в нейронах (серотонинергические нейроны). Выделяют серотониновые рецепторы на периферических нейронах (5-НТ₃-рецепторы), серотониновые пресинаптические рецепторы на периферии и в ЦНС (S-HT₁-рецепторы) и постсинаптические серотониновые рецепторы (5-НТ₂-рецепторы) в ЦНС и на гладких мышцах. Так, серотониновые 5-НТ₃-рецепторы (и, возможно, 5-НТ₄) находятся на нейронах интрамурального сплетения пищеварительного канала. Серотонин, возбуждая эти рецепторы, способствует выделению ацетилхолина и повышает перистальтику кишечника. Возбуждение пресинаптических 5-НТ₁-рецепторов угнетает высвобождение серотонина (норадреналина). Влияние серотонина на 5-НТ₂-рецепторы гладких мышц вызывает их сокращение. Кроме того, имеются данные, что серотонин повышает чувствительность ноцицепторов в окончаниях афферентных нервов, где обнаружены 5-НТ₃-рецепторы.

Большое внимание в последние годы привлекает окись азота (NO). Она продуцируется нервами, принимающими участие в иннервации пищеварительного тракта, органов малого таза и трахеи, где играет роль медиатора. Нейроны, медиатором которых является NO, предложено называть нитрергическими (или нитроксидергическими). В организме NO образуется из L-аргинина при участии NO-синтетаз.

Открыто значительное число пептидов, которые играют важную роль в регуляции функций внутренних органов, обмена веществ. Некоторые из них участвуют в передаче возбуждения в качестве медиаторов или модуляторов. Так, в нейронах интрамуральных ганглиев пищеварительного тракта обнаружены тахикинины (например, субстанция Р). Они оказывают стимулирующее влияние на моторику кишечника.

В периферических нейронах, участвующих в иннервации сердечно-сосудистой системы, содержится нейропептид Y, который вместе с норадреналином депонируется в больших везикулах варикозных утолщений адренергических нервов. Нейропептид Y вызывает вазоконстрикцию, которая не устраняется адреноблокаторами. Такое сосуществование двух и более медиаторов (модуляторов) в одном нейроне широко распространено. Приведенный пример касается адренергической иннервации. Применительно к холинергической иннервации известно сосуществование ацетилхолина с вазоактивным интестинальным пептидом (VIP) в нейронах, иннервирующих слюнные железы. Оба соединения выделяются из холинергических окончаний. При этом ацетилхолин стимулирует слюноотделение, a VIP вызывает вазодилатацию, необходимую для адекватного кровоснабжения слюнной железы при повышенной саливации.

Двигательные нейроны, иннервирующие скелетные мышцы, являются холинергическими (нервно-мышечная передача осуществляется посредством ацетилхолина). Их тела располагаются в передних рогах спинного мозга, а также в ядрах некоторых черепных нервов, а аксоны идут, не прерываясь, до концевых пластинок скелетных мышц.

Химические соединения могут воздействовать на разные этапы синаптической передачи (см. главы 3 и 4). Следует, однако, учитывать, что «мишенью» для действия веществ могут являться и различные звенья системы сопряжения рецептора с эффектором. Известно, что ферменты клеточной мембраны могут быть связаны с рецептором посредством специальных регуляторных белков. Например, активность аденилатциклазы при действии агонистов на соответствующие рецепторы регулируется G-белками (белки, связывающие гуаниновые нуклеотиды), которые активируются при возбуждении рецептора. Имеется G-белок, активирующий (G_s) и ингибирующий (G_i) аденилатциклазу (рис. 3.2.). Показано, что с G_s-белком связывается токсин холерного вибриона, а с G_i-белком — токсин возбудителя коклюша. Таким образом, установлена принципиальная возможность прямого воздействия химическими веществами на G-белки.

Однако лекарственных средств такого типа действия пока нет. Кроме того, можно непосредственно влиять на ферменты, регулирующие биосинтез и биотрансформацию некоторых вторичных передатчиков. Так, известно вещество, которое оказывает прямое стимулирующее действие на аденилатциклазу (минуя рецептор и G-белок), — это дитерпен растительного происхождения форсколин (применяется в экспериментальных исследованиях). Имеются также вещества, ингибирующие фермент фосфодиэстеразу (например, метилксантины), превращающую цАМФ в 5'-АМФ. И форсколин, и метилксантины повышают содержание в клетке цАМФ: форсколин за счет стимуляции образования цАМФ, метилксантины путем угнетения его гидролиза.

В данном разделе систематика лекарственных средств, влияющих на эфферентную иннервацию, построена в основном, исходя из направленности их действия на синапсы с ацетилхолиновой или норадреналиновой передачей нервного возбуждения. Выделяют 2 основные группы веществ: 1) средства, влияющие на холинергические синапсы; 2) средства, влияющие на адренергические синапсы. Эти группы наиболее детально изучены и широко применяются в медицинской практике.