§ 9. Метаболизм чужеродных соединений

Вещества, поступившие в организм с пищей, а также лекарственные и другие соединения под влиянием ферментов подвергаются различным превращениям. Процесс превращения поступивших в организм веществ называется метаболизмом, или биотрансформацией, а вещества, образующиеся при этих превращениях, называются метаболитами.

Белки, жиры, углеводы, гормоны, витамины и некоторые другие вещества, поступившие в организм, являются свойственными организму. Они служат источником энергии или являются структурными элементами для создания клеток, тканей и т. д. Свойственные организму вещества подвергаются метаболизму с помощью специфических ферментных систем, обеспечивающих жизнь тканей и деятельность организма.

Кроме свойственных организму веществ в него могут поступать лекарственные препараты, пищевые добавки, химические средства защиты растений, предметы бытовой химии и многие другие вещества, которые не свойственны организму. Они не обеспечивают энергией все нуждающиеся в ней формы жизнедеятельности и не превращаются в компоненты клеток и тканей. В определенных условиях эти вещества могут нарушать нормальные процессы метаболизма белков, жиров и других свойственных организму соединений, вызывать отравления и даже смерть. Такие вещества называются чужеродными, или ксенобиотиками. Ниже остановимся только на описании метаболизма чужеродных соединений.

Преобладающее число метаболитов является менее токсичным, чем чужеродные вещества, из которых они образовались. Метаболиты легко выводятся из организма. Поэтому метаболизм лекарственных веществ и особенно ядов является одним из путей детоксикации.- В связи с этим изучение метаболизма представляет большой интерес для фармакологов, токсикологов, клиницистов и специалистов ряда других отраслей науки.

Интерес химиков-токсикологов к изучению метаболизма ядовитых веществ объясняется рядом причин. Некоторые лекарственные вещества и яды быстро метаболизируются в организме и могут быть обнаружены только в виде метаболитов.

Физические и химические свойства большинства метаболитов

отличаются от свойств чужеродных соединений, из которых они образовались. Поэтому методы выделения чужеродных соединений из биологического материала, применяемые в химико-токсикологическом анализе, во многих случаях не пригодны для выделения метаболитов. Не располагая соответствующими методами выделения метаболитов из биологического материала в ходе анализа объектов биологического происхождения на наличие ядов, химики-токсикологи частично или полностью могут потерять метаболиты.

Из-за частичной или полной потери метаболитов в ходе химико-токсикологического анализа заключение химиков-экспертов о наличии и количестве яда в соответствующих органах или биологических жидкостях не могут отражать истинного содержания искомого вещества, поступившего в исследуемые объекты.

Для более полного представления о количестве яда, вызвавшего отравление, при химико-токсикологическом анализе необходимо производить идентификацию и количественное определение не только ядовитого вещества, но и его метаболитов. Однако методы обнаружения и количественного определения многих метаболитов еще не разработаны или разработаны недостаточно.

До настоящего времени достигнуты определенные успехи в области изучения метаболизма ряда лекарственных веществ и ядов. Однако метаболизм этих веществ еще не изучен или изучен недостаточно. В литературе имеются противоречивые данные о метаболитах отдельных ядов. Большинство результатов экспериментальных исследований, посвященных изучению метаболизма чужеродных соединений, приведено в малодоступных источниках литературы. Имеется ограниченное число монографий на русском языке, посвященных метаболизму чужеродных соединений.

Методам анализа метаболитов посвящена книга Ж. Хирца, которая представляет большой интерес для химиков-аналитиков и судебных химиков, изучающих методы исследования ядов и их метаболитов. Однако эта книга не может быть руководством для специалистов указанных областей знаний. В ней приведена сводка методик анализа метаболитов без подробного описания основных этапов их исследования.

Учитывая большое значение методов анализа метаболитов для определения ядов, которые могут вызвать отравление, разработка указанных методов имеет теоретическое и практическое значение. Однако решение указанной задачи связано с некоторыми затруднениями.

Основное затруднение при исследовании метаболитов состоит в том, что они находятся в биологическом материале в малых количествах, для анализа которых требуются специальные методы. Поэтому из объектов биологического происхождения, содержащих различные по химическому составу и свойствам вещества (белки, продукты их разложения и др.), трудно выделить метаболиты количественно. Для выделения метаболитов из биологического материала необходимо применять методы, связанные с проведением ряда сложных, а иногда и трудоемких операций, при выполнении которых может теряться определенное количество этих веществ.

Количество метаболитов, выделяемых из биологического материала с помощью соответствующих методов, в ряде случаев является недостаточным для определения элементного состава, функциональных групп, химического строения, физических и химических свойств выделенных веществ.

Метаболиты, выделенные из биологического материала, необходимо подвергать исследованию с помощью соответствующих реакций и методов. Результаты этих исследований необходимо сравнивать с результатами исследований заведомо известных соединений. Такие соединения в большинстве случаев отсутствуют в химических лабораториях. Их нужно получать синтетическим путем. Синтез предполагаемых метаболитов, как правило, является довольно сложным. Поэтому вопросы исследования метаболитов иногда должны решаться совместно химиками-аналитиками и химиками-синтетиками.

Несмотря на затруднения, возникающие при изучении метаболизма, в этой области уже получены определенные результаты, позволяющие установить состав и строение многих метаболитов и вывести некоторые общие закономерности процессов биотрансформации.

Метаболизм чужеродных соединений (лекарственных препаратов, ядов и др.) в организме людей и животных происходит под влиянием ферментных систем. Большинство из ядов метабо-лизируется в печени, в которой продуцируется значительное число ферментов. Эти ферменты локализуются в митохондриях, микросомах, лизосомах клеток печени. Метаболиты, образующиеся в печени, поступают в желчь, затем в кишки и выводятся с калом или поступают в почки и выделяются с мочой. Метаболизм чужеродных соединений частично происходит в почках, легких, пищевом канале, коже и др.

Многие ферменты, под влиянием которых происходит метаболизм чужеродных соединений, присущи организму. Они катализируют превращение близких по химической природе веществ. Однако некоторые ферменты, необходимые для превращения чужеродных веществ, отсутствуют в организме, но образуются в'процессе метаболизма. В этих случаях чужеродные соединения индуцируют образование ферментов, которые катализируют их метаболизм, Такие ферменты называются индуцированными.

В процессе метаболизма под влиянием ферментов чужеродные соединения подвергаются ряду превращений, в результате которых образуются метаболиты. В молекулах метаболитов содержатся определенные функциональные группы, от наличия которых зависит полярность и растворимость этих веществ. Как правило, метаболиты являются более полярными, чем чужеродные вещества, из которых они образовались. С увеличением полярности метаболитов возрастает их растворимость в воде. Это обстоятельство приводит к увеличению возможности выделения метаболитов из организма через почки с мочой.

За небольшим исключением метаболиты являются менее токсичными, чем чужеродные соединения, из которых они образовались. Таким образом, метаболизм является одним из путей дезактивирования (дезинтоксикации) чужеродных соединений в организме.

Однако в ряде случаев метаболиты могут быть более токсичными, чем чужеродные соединения, из которых они образовались. Известно, что гексаметилентетрамин не обладает антибактериальной активностью, а его метаболит — формальдегид — проявляет указанную активность и является токсичным. Метиловый спирт имеет значительно меньшую токсичность, чем формальдегид, являющийся метаболитом этого спирта. При метаболизме кодеина может образовываться морфин, более токсичный, чем кодеин. Хлоралгидрат проявляет снотворное действие только после превращения его в более токсичный метаболит — трихлорэтанол. Метаболитом фенацетина является парацетамол, который имеет более выраженное фармакологическое действие на организм, чем фенацетин. Примеров образования метаболитов более токсичных, чем чужеродные соединения, можно привести еще много.

Более токсичными, чем исходные вещества, являются продукты летального синтеза. При летальном синтезе из более простых чужеродных соединений в организме образуются более сложные соединения, обладающие токсическим действием. Это можно показать на таком примере: нетоксичная фторуксусная кислота F—СН ₂ —СООН в организме подвергается синтезу, в результате которого образуется фторлимонная кислота

На метаболизм чужеродных соединений влияют различные факторы. Метаболизм одних и тех же чужеродных соединений в организме людей может протекать не так, как в организме некоторых животных. Изменения метаболизма чужеродных веществ могут зависеть от возраста, пола, питания, различных заболеваний, стрессовых состояний, наличия других чужеродных соединений в организме и некоторых других факторов.

Метаболизм ряда чужеродных соединений происходит в две фазы. В первой фазе под влиянием ферментных систем чужеродные соединения превращаются в их метаболиты. Во второй фазе метаболиты и некоторые чужеродные соединения с определенными веществами, находящимися в организме, образовывают конъюгаты.

В первой фазе метаболизма под влиянием ферментных систем чужеродные соединения могут подвергаться окислению, восстановлению, гидролизу, дезаминированию, дезалкилирова-нию, десульфированию и другим превращениям.