Схеми лікування у хворих на Автоімунний гепатит

Терапія	Монотерапія	Комбінована терапія
Початкова	Преднізолон 20-30 мг	Преднізолон 10-20 мг + азатіоприн 50-100 мг
Підтримувальна	Преднізолон 5-15 мг або азатіоприн 100-200 мг (2 мг/кг ваги)	Преднізолон 5-10 мг + азатіоприн 50-150 мг

Примітка. Вказані добові дози.

Як правило, нормалізація біохімічних показників спостерігається вже через 1-3 міс після початку лікування, хоч іноді ремісія настає аж після кількох років лікування.

Існує ряд хвороб, які за особливостями імунопатогенезу не можна вважати автоімунними, але вони є своєрідним «містком» між процесами інфекційними, запальними та автоімунними. Серед таких  системні васкуліти і реактивні артрити. За класифікацією ВООЗ 1995 р., первинні васкуліти вважаються системними захворюваннями сполучної тканини.

СИСТЕМНІ Васкуліти

Cистемні васкуліти (СВ) – гетерогенна група хвороб головною ознакою яких є запалення судин, що приводить до ішемічних змін відповідних органів та тканин, причому клінічні прояви СВ залежать від типу, розміру і локалізації уражених судин, тяжкості супутніх запальних порушень.

Васкуліти можуть виникати без базової патології (первинні СВ) або асоціюватись з різними соматичними хворобами (вторинні СВ). Васкуліти рідко бувають локальними, пошкоджуючи лише один орган, але частіше зустрічаються генералізовані, які викликають пошкодження декількох органів. Запалення судинної стінки може викликати сегментарне пошкодження, зумовлюючи розвиток стенозу та оклюзії чи утворення аневризм.

Сучасна класифікація СВ грунтується на підставі розподілу розмірів пошкодження судин, що дозволяє також враховувати етіологію, провідні механізми розвитку, морфологічні зміни, різноманітну клініку цих хвороб.

Загальна щорічна захворюваність СВ наближається у світі до 50 випадків на 1 млн. населення. За останні 10 років розповсюдженість СВ зросла в 4-5 разів і складає 42-56 нових випадків на 1 млн. населення в рік. На жаль, в Україні немає національного реєстру СВ, над чим ретельно необхідно працювати, бо в клініці та при патологоанатомічних знахідках число таких випадків значно росте.

Етіологія. Перші спроби пояснити причини того чи іншого захворювання з групи СВ були зроблені в 30-40-х роках минулого сторіччя і домінуюче значення надавалось мікобактеріям, блідій трепонемі, стрептококу, неінфекційним факторам (артеріальній гіпертонії, медикаментозній алергії). Етіологія більшості первинних СВ до цього часу залишається невідомою, але вважається, що багато факторів зовнішнього середовища можуть ініціювати розвиток запалення судин різного розміру. Для різних видів СВ встановлено провідний вплив певних чинників, але головне місце належить різноманітним інфекційним збудникам: в першу чергу – вірусним (віруси гепатитів, цитомегаловірус, вірус Епштейн-Барр, простого герпесу, респіраторного синцитію, парвовірус В19, ВІЛ, пікорнавірус). Так, у більшості хворих на вузликовий поліартеріїт виявляють серологічні і клінічні ознаки інфекції, обумовленої вірусом гепатиту В (40-90 % випадків). Є вагомі докази того, що вірус гепатиту С відіграє важливу роль у розвитку кріоглобулінемічного васкуліту – есенціальної змішаної кріоглобулінемії. Обговорюється етіологічне значення в розвитку СВ інших вірусів.

ВІЛ-індуковані васкуліти не є надто поширеними. Причинами васкуліту у ВІЛ-інфікованих хворих можуть бути, крім ВІЛ, також опортуністичні інфекції (цитомегаловірус, інші герпетичні віруси, паразити). Розрізняють чисто цитомегаловірусні васкуліти у хворих з імуносупресією (трансплантація органів, лікування цитостатиками, променева терапія), які проявляються ушкодженнями шлунково-кишкового тракту, шкіри, центральної нервової системи.

Лейкокластичний васкуліт часто розвивається в результаті стрептококової, стафілококової, єрсиніозної, тубекульозної, хламідійної, сальмонельозної інфекцій, а також при бруцельозі, клебсієльозі, кампілобактеріозі, бореліозі, мікоплазмозі, грибкових інфекціях. При деяких з цих інфекцій активно проявляє себе вузликова еритема. У хворих на гранульоматоз Вегенера розвитку захворювання або його загостренню передує бактерійна інфекція верхніх дихальних шляхів, особливо викликана золотистим стафілококом.

Обговорюється роль інфекції в розвитку гігантоклітинного артеріїту та хвороби Такаясу. Наприклад, у хворих на гігантоклітинний артеріїт, значно частіше, ніж в нормі, виявляється реплікація вірусів парагрипу, Епштейна-Барр респіраторно-синцитіального, герпесів). Не виключається участь туберкульозної інфекції при розвитку неспецифічного аортоартеріїту. Пряма дія туберкульозної інфекції на стінку судини майже виключається, але пошкодження медії, інтими може бути наслідком неспецифічної реакції на антигени палички Коха. У хворих на хворобу Такаясу виявлені високі титри сироваткових антитіл до білка теплового шоку, який міститься в мікобактеріях туберкульозу. Можливо, цей антиген має перехресну активність і відіграє певну роль у розвитку запального процесу в артеріальній стінці.

Частою формою васкулітів, пов’язаних з інфекціями, є васкуліт дрібних судин шкіри (лейкоцитокластичний шкірний васкуліт), включаючи геморагічний васкуліт. Його розвиток супроводжується різноманітними бактерійними (частіше грам-позитивними мікроорганізмами), вірусними, інфекціями, паразитарними збудниками (аскаридоз, стронгілоїдоз та філяріатоз), вірусами. Все ж необхідно вказати, що при всій різноманітності клінічних проявів, СВ при інфекційних захворюваннях розвивається не часто. Ймовірно, що вирішальну роль в індукції СВ відіграють такі фактори, як імунологічна відповідь організму, тропність інфекційного агента до певних тканин, гемодинамічні особливості органа.

Важливою причиною васкуліту дрібних судин є гіперчутливість до різноманітних лікарських препаратів (сульфаніламіди, антибіотики, антитуберкульозні, антивірусні засоби, нітрофурани, аналгетики тощо). Вважають, що медикаментозна гіперчутливість може індукувати не тільки доброякісний шкірний, але і системний некротизуючий васкуліт, який є проявом вузликового та мікроскопічного поліартеріїту. Інколи СВ розвивається після вакцинації. Найчастіше викликають вакцинальну хворобу з проявами СВ вакцини проти кашлюку, правця, кору, поліомієліту, дифтерії тощо. Може виникнути уртикарний васкуліт при проведенні специфічної імунотерапії.

До потенційних тригерних факторів відносять такі токсини, як солі ртуті, свинцю, наркотичні речовини, оксид вуглецю, силікатний порох тощо. Гіперчутливість до компонентів тютюну також може бути причиною облітеруючого тромбангіїту. Провокаційним фактором розвитку СВ є дія холоду, який посилює клінічні прояви у 40 % всіх хворих на СВ. Вторинні інфекційні, медикаментозні СВ, хвороба Бюргера, Такаясу, сполучнотканинні СВ тощо). Хронічні переохолодження, гостра холодова травма можуть провокувати розвиток кріоглобулінемічного васкуліту.

Все частіше обговорюється значення генетичної схильності при деяких формах СВ (гранульоматоз Вегенера, мікроскопічний поліартеріїт, хвороба Бехчета і особливо хвороба Такаясу). Отримані дані про помірно збільшену частоту носійства деяких антигенів І і ІІ класів головного комплексу гістосумісності в хворих на СВ. Виявлені й інші генетичні особливості у хворих на СВ: поліморфізм генів, які кодують синтез антинейтрофільно-цитоплазматичних антигенів та їх фізіологічних інігібіторів (α₁-антитрипсин).

Важливі докази імуногенетичної схильності отримані в хворих на гігантоклітинний скроневий артеріїт і ревматоїдний артрит, які асоціюються з антигеном HLA-DR4. Встановлено генетичну схильність до розвитку неспецифічного аортоартеріїту (хвороби Такаясу), що підтверджується виявленням його в сім’ях хворих і в однояйцевих близнюків. Виявлений зв’язок хвороби Такаясу з HLA-А10, В5, Вw52, Dw12, DR2, DQw1. Наявність HLA-Вw52 у цих хворих (в японській популяції) часто супроводжуються ураженням аортального клапана і лівого шлуночка серця.

Імунопатогенез. Згідно зі сучасними уявленнями, в розвитку СВ одночасно беруть участь декілька (імунозалежних та неімунозалежних) патологічних процесів. Можна умовно виділили основні патогенетичні механізми, які можуть визначити клінічні та діагностичні особливості тої чи іншої форми СВ.

Провідними імунопатологічними процесами при СВ є:

- імунокомплексні;

- асоційовані з нейтрофільно-цитоплазматичними і органоспецифічними антитілами;

- лімфоцитарно-макрофагальні механізми.

Значне місце в розвитку СВ належить імунним комплексам. Ще в 50-х роках С.G. Сochrane та F. Dixon показали їх роль у виникненні СВ на моделі у тварин при їх імунізації чужорідним білком, що супроводжується виробленням специфічних антитіл, утворенням високих рівнів ЦІК та гіпокомплементемією. Найчастіше цей механізм індукується прийомом медикаментів, інфекціями та системними захворюваннями сполучної тканини. Так, у хворих на ревматоїдний васкуліт виявляється високий рівень ревматоїдного фактора, присутність кріоглобулінів з вмістом ревматоїдного фактора, зниження активності комплементу. У хворих на геморагічний васкуліт у склад ЦІК входить IgA, який є комплемент-активуючим фактором альтернативного шляху. У таких хворих в основному підвищується синтез IgA₁-ізомеру, який формує макромолекулярні агрегати з сироватковим фібронектином. IgA₁-полімери та IgA₁-вмісні ЦІК характеризуються тривалою циркуляцією у крові.

Часто у хворих на імунокомплексні васкуліти виявляють кріоглобуліни. Вони підтримують хронічне запалення шляхом активації системи комплементу та моноцитів. Особливо часто кріоглобуліни виявляються у хворих на системний червоний вовчак, хворобу Шегрена. Крім того, виділяється окремий вид СВ, при якому пошкоджуються дрібні судини – есенціальна змішана кріоглобулінемія (кріоглобулінемічний васкуліт). Пошкодження ендотеліоцитів імунними комплексами відбувається внаслідок наявності на їх мембранах рецепторів до С3-компоненту комплементу та Fc-фрагментів імуноглобулінів.

Провідне місце в розвитку СВ належить антитілозалежним процесам. Велику увагу зараз приділяють АНЦА – гетерогенній популяції автоантитіл, які реагують з різними ферментами цитоплазми нейтрофілів, у першу чергу – з протеазою-3 і мієлопероксидазою, рідше з лактоферином, катепсином G.

АНЦА

 Особливо важливе значення надають антитілам, які реагують з протеазою-3 і мієлопероксидазою. Ці антитіла є не тільки серологічними маркерами гранульоматозу Вегенера, синдрому Чарджа-Стросса, мікроскопічного поліангіїту, але і відіграють важливу роль у патогенезі СВ:

Інший механізм дії АНЦА характеризується їх впливом на ендотеліоцити. Під впливом прозапальних цитокінів відбувається експресія протеази-3 на мембрані ендотеліоцитів, з якою зв’язується АНЦА та індукують антитілозалежну клітинну цитотоксичність з експресією Е-селектину та судинної молекули адгезії-1 (VCAM-1). Це забезпечує прилипання лейкоцитів, лімфоцитів і їх перехід через стінку судини в тканини. Встановлена перехресна реактивність АНЦА з мембранними лейкоцитарними та ендотеліальними глюкопротеїдами, за рахунок чого вони можуть активно підтримувати хронічне запалення.

Поряд з АНЦА, важливе значення в патогенезі СВ надають антиендотеліальним антитілам (АЕА), які можуть пошкоджувати клітини шляхом комплементзалежного цитолізу або антитілозалежної цитотоксичності і модулювати функціональну активність ендотеліоцитів. Встановлено, що АЕА розпізнають цитокініндуковані антигени на мембрані ендотелію. Лізис клітин ендотелію індукується γ-інтерфероном, або ІЛ-1 і ФНП-α. АНЦА теж часто проявляють активність АЕА.

Обговорюється роль антитіл до фосфоліпідів, які можуть бути маркерами ендотеліального пошкодження і брати участь у розвитку тромботичних ускладнень у хворих СВ. Є дані про взаємозв’язок між АЕА та антитілами до фосфоліпідів (АФЛА). Так, у хворих з антифосфоліпідним синдромом знаходять високі титри АЕА.

Виявлені при морфологічному дослідженні гранульоматозні ураження (гранульоматоз Вегенера, артеріїт Такаясу, гігантоклітинний скроневий артеріїт) та інфільтрації Т-лімфоцитами, макрофагами і нейтрофілами судинної стінки свідчать про важливу патогенетичну роль клітинних імунологічних реакцій. Цитотоксичні Т-лімфоцити можуть пошкоджувати ендотеліоцити при розпізнаванні агентів системи HLA. Цей механізм виражено проявляє себе в розвитку СВ при трансплантаційній хворобі. Запальні клітинні інфільтрати при виразковому васкуліті, неспецифічному аортоартеріїті, скроневому артеріїті складається з активованних CD4⁺-Т-клітин та макрофагів.

Основна мішень при СВ – це ендотеліальні клітини судинного русла, активація і пошкодження яких є найбільш важливим наслідком імунопатологічного процесу. Ендотеліоцит стає мішенню для дії цитокінів, які активно виділяються при СВ, і одночасно сам продукує ці біологічно активні сполуки, які підтримують запалення в судинах. Встановлено, що ендотеліоцит може виступати антигенопрезентуючою клітиною, яка здатна спровокувати імунну відповідь, спрямовану проти компонентів судинної стінки. Ендотеліальні клітини експресують на своїй мембрані широкий спектр молекул адгезії, що у свою чергу сприяють «присипанню» до них нейтрофілів, моноцитів та лімфоцитів.

Класифікація системних васкулітів

1. Системні васкуліти з переважним пошкодженням великих судин еластичного типу (гігантоклітинні, гранульоматозні):

1.1. Первинні мононуклеарнозалежні:

 Неспецифічний аортоартеріїт (хвороба Такаясу) – М 31.4.

 Скроневий артеріїт (хвороба Гордона) – М 31.6.

 Ізольований ангіїт ЦНС – 167.7.

1.2. Вторинні аортити:

 Ревматоїдний – М 05.3.

 Туберкульозний – А 18.8.

 Сифілітичний – А 52.0.

2. Системні васкуліти з переважним пошкодженням середніх судин еластично-м’язового типу (фібриноїдний некроз, макрофагально-лімфоцитарні інфільтрації, тромбози, некроз):

2.1. Первинні антитілозалежні:

 Облітеруючий тромбангіїт (хвороба Бюргера) – 173.1.

 Хвороба Кавасакі – М 30.3.

2.2. Первинні асоційованні з імунними комплексами:

 Вузликовий поліартеріїт – М 30.0.

2.3. Вторинні, асоційовані з імунними комплексами:

 Васкуліти після гепатиту В – В 94.

 ВІЛ-асоційованні – В 22.7.

3. Системні васкуліти з переважним пошкодженням середніх та малих судин (некротичні, гранульоматозно-еозинофільні, лейкокластичні, лімфотоксичні, еозинофільні):

3.1. Первинні, асоційованні з антитілонейтрофільно-цитоплазматичними антитілами:

 Гранульоматоз Вегенера – М. 31.3.

 Синдром Чарджа-Стросса – М 30.1.

 Мікроскопічний поліангіїт- М 30.8.

3.2. Первинні, зумовлені антиендотеліальними клітинно-фіксованими антитілами:

 Хвороба Бехчета – М 35.2.

 Хвороба Шегрена – М 35.0.

3.3. Первинні імунокомплекснозалежні:

 Гіпокомплементарний васкуліт – D 84.1.

 Нейтрофільно-макрофагальний гіпоапоптозний васкуліт – М 31.9

3.4. Вторинні, антитілозалежні:

 Уртикальний васкуліт – L 50.8.

3.5. Вторинні, асоційованні з імунними комплексами:

 Вовчаковий васкуліт – L 93.2.

 Склеродермічний васкуліт – M 34.8.

 Ревматоїдний васкуліт – M 05.2.

 Вузликова еритема – L 95.1.

 ВІЛ-індуковані – B 22.7.

 CMV-індуковані – B 25.9.

 Туберкульозні – A 18.4.

 Хламідіозні – A 56.8.

 Інші інфекційні (бореліоз, сальмонельоз, мікоз) – B 94.

 Медикаментозні – T 88.6.

 Поствакцинальна хвороба – T 86.

 Паранеопластичні – C 80.

4. Системні васкуліти з переважаючими пошкодженнями дрібних судин, артеріол та капілярів (некротичні, проліферативно-фібробластичні, лейкокластичні):

4.1. Первинні, асоційованні з клітинами до базальних мембран:

 Синдром Гудпасчера – N 00.2.

4.2. Первинні, асоційовані з антинейтрофільноцитоплазматичними антитілами – N 01:

 Хронічний прогресуючий («півмісяцевий») гломерулонефрит

4.3. Первинні, асоційовані з імунними комплексами:

 Геморагічний васкуліт (хвороба Шенляйна-Геноха) – D 69.8.

 Змішана есенціальна кріоглобулінемія – D 89.1.

 Шкірний лейкокластичний васкуліт – L 95.9.

4.4. Вторинні, асоційовані з фіксованими антитілами:

 Медикаментозний васкуліт – T 88.6.

 Паразитарний васкуліт – B 94.

4.5. Вторинні, асоційовані з імунними комплексами (лейко-кластичні):

 Системні васкуліти після гепатитів С, С+В – B 94.

 Постінфекційні (бактерійні) васкуліти – B 94.

Медикаментозні васкуліти – T 88.6.

Клініка СВ досить різноманітна і визначається місцем та розміром судин. Діагностика СВ грунтується на клінічних, загальнолабораторних, імунологічних, морфологічних, біохімічних та інструментальних дослідженнях.

Існують міжнародні основні критерії діагностики певних видів СВ, яких варто дотримуватись для встановлення діагнозу, використовуючи і додаткові дані, які поглиблюють розуміння етіології, патогенезу, прогнозу перебігу хвороби. Для зручності критерії діагностики СВ подані у вигляді таблиць.