1.5 Трансдермальные терапевтические системы (ттс)

Трансдермальный путь введения лекарственных веществ позволяет применять лекарственное вещество с узким терапевтическим индексом и коротким периодом полусущество-вания, а также исключить возможность передозировки в начальном периоде терапии и связанную с этим частоту проявления побочного действия лекарственных веществ.

Применение трансдермальных терапевтических систем позволяет легко осуществлять дозирование лекарственных веществ. Увеличение или уменьшение дозировки достигается путем накладывания или удаления полосок, содержащих трансдермальные терапевтические системы.

Вся доза лекарственного вещества находится вне организма и лишь контактирует с ним и, следовательно, эту лекарственную форму можно рассматривать как одну из наиболее безопасных. Скорость и степень проникновения лекарственных веществ через кожу зависит от ее функционального состояния. С точки зрения физико-химических законов диффузии кожа рассматривается как простая мембрана. Скорость проникнове-ния лекарственных веществ зависит от площади поверхности участков кожи, на котором находится лекарственное вещество, и от концентрации лекарственного вещества на поверхности кожи.

Основным принципом создания трансдермальных терапевтических систем является регулирование скорости поступления лекарственных веществ через кожу. Для обеспечения постоянного высвобождения лекарственноых веществ из трансдермальных терапевтических систем в них имеется резервуар и полупроницаемая мембрана, регулирующая скорость поступления веществ на границе раздела лекарственная форма - кожа. Постоянство высвобождения регулируется характеристи-ками мембраны - толщиной, пористостью, набухаемостью и др. Интенсивность проникновения лекарственных веществ через кожный барьер во многом определяется их физико-химическими, свойствами растворимостью, коэффициентом распределения, рКа и др. Движущей силой диффузии является разность концентраций лекарственных веществ в растворе и подкожной клетчатке, которая в определенной степени зависит от растворимости лекарственных веществ в воде и жирах. Жирорастворимые лекарственные вещества легко проникают в кожу, но удерживаются жировой клетчаткой, и лишь небольшое количество их проникает в кровеносное русло. Жировая клетчатка кожи является и барьером на пути диффузии водорастворимых лекарственных веществ в системный круг кровообращения. Следовательно, коэффициент распределения лекарственные вещества в системе масло/вода имеет первосте-пенное значение при разработке составов для трансдермальных терапевтических систем. Размер молекул лекарственных веществ также оказывает влияние на способность проникать через биологические и полимерные мембраны.

Природа вспомогательных веществ, используемых в технологии трансдермальных терапевтических систем, существенно влияет на скорость и полноту высвобождения лекарственных веществ. Для ускорения кожной абсорбции и повышения растворимости труднорастворимых лекарственных веществ применяют диметилсульфоксид, монометиловый эфир этиленгликоля, глицерилмонолеат, метилпирролидон, ПВП, формамид и др.

НОМЕНКЛАТУРА И ОСОБЕННОСТИ

Трансдермальные терапевтические системы со скополамином - это дозированная лекарственная форма, представляет собой пленку, диаметром 1,8 см, площадью 2,5 см² предназначенную для приклеивания за ухо, где расположен участок кожи, хорошо адсорбирующий лекарственные вещества.

Обычно трансдермальные терапевтические системы состоят из 4 расположенных друг за другом слоев.

1. Наружный непроницаемый слой предотвращает действие факторов среды на стабильность и скорость высвобождения лекарственных систем.

2. Следующий слой представляет собой резервуар, содержащий лекарственное вещество.

3. Затем следует мембрана, контролирующая скорость высвобождения

лекарственных веществ из трансдермальных терапевтических средств.

4. Последний липкий слой содержит небольшое количество лекарственного вещества необходимого для немедленной абсорбции и создания терапевтических концентраций в плазме крови.

Nitroderm пластырь трансдермальная терапевтическая система 5 и трансдермальная терапевтическая система 10, содержит 5 и 10 мг пропионтриола тринитрата (Ciba-Geigy), предназначен для аппликации на кожу вдоль ребер при стенокардии.

Трансдермальная терапевтическая система "Nitrodur и Transderm- Nitro" представляют многослойную ламинированную систему мембран толщиной 0,2 мм. Наружный слой этих систем состоит из алюминизированного полиэфира, который предохраняет от попадания в трансдермальную терапевтическую систему влаги и предотвращает испарение нитроглицерина. Резервуар содержит нитроглицерин и лактозу в вязкой силиконовой жидкости. Мембрана изготовлена из сополимера этиленвинил-ацетата и проницаема для нитроглицерина. Адгезивный слой представлен силиконовым каучуком. Выпускается трансдерм двух размеров: 10 и 20 см , количество нитроглицерина, доступное для кожной абсорбции, определяется размером трансдермальной терапевтической системы. Терапевтической дозой считают высвобождение нитроглицерина равное 0,5 мг/см за 24 часа.

В форме трансдермальной терапевтической системы выпускается спазмолитик клофелин гидрохлорид. Трансдермальная терапевтическая система клофелина, под названием катапрессан трансдермальная терапевтическая система-1 обеспечивает устойчивое высвобождение лекарственного вещества в течение 7 дней. Доза клофелина зависит от размера самофиксирующихся полосок, площадь которых составляет 3,5; 7,0; 10,5 см². Трансдермальная терапевтическая система -катапрессан обеспечивает в течение недели постепенное высвобождение лекарственного вещества и способна заменить двухразовый прием обычных таблеток клофелина по 0,5 мг или одновременный прием в сутки таблеток пролонгированного действия, содержащих 0,25 мг лекарственного вещества.

Номенклатура лекарственных веществ, вводимых в трансдермальную терапевтическую систему расширяется. Помимо трансдермального введения скополамина, нитроглицерина, клофелина изучается возможность использования в трансдермальной терапевтической системе гормонов и других веществ. Фирма "Ciba-Geigy" разработала трансдермальную терапевтическую систему с лекарственными веществами сердечно-сосудистого действия (бета-блокаторы transicor u lorpres ), длительность действия которых более 24 часов.

Созданы трансдермальные терапевтические системы с производными бензодиазепина, обеспечивающие постоянную скорость абсорбции и исключающие возможность развития побочных эффектов при их длительном применении. С этой целью диазепам, нитрозепам, медазепам, лоразепам и другие производные бензодиазепина растворяют или суспендируют в алифатических спиртах или моноалкиловых эфирах таких спиртов, или в пирролидинах, а затем наносят на полимерные мембраны из ацетата целлюлозы, сополимеров этиленполивинилацетата, полиамида, поливинилового спирта и других полимеров. В качестве вспомогательных веществ используют салициловую кислоту обеспечивающую транспорт через кожу лекарственных веществ, а также пропиленгликоль, глицерин, ДМСО и другие вещества, вязкость которых не превышает 700 сП.

Созданы трансдермальные терапевтические системы с фентанилом - сильным анальгетиком. Это вещество проникает в кожу со скоростью 4 мкг/см² .ч. При использовании в качестве ускорителя всасывания этанола скорость всасывания фентанила в кожу увеличивается вдвое. Трансдермальная терапевтическая система содержит от 0,1 до 2% фентанила в 40% водном растворе этанола, загущенного гидроксил-целлюлозой. Мембрана, которая регулирует диффузионный поток лекарственного вещества изготовлена из сополимера полиэтилена и винилацетата.

Одной из задач в разработке трансдермальных терапевтических систем является расширение номенклатуры веществ, используемых в качестве полимерных матриц, регулирующих скорость поступления лекарственных веществ в организм. Предложен материал поропластик - молекулярная губка из триацетата целлюлозы в виде полимерных пленок. Такие пленки содержат внутри пор значительное количество практически любой жидкости. Так как поры имеют микроскопические размеры, мембрана прозрачна. Время высвобождения лекарственного вещества из такой мембраны может регулироваться от нескольких часов до месяцев. Использование такой мембраны позволяет включить в состав трансдермальной терапевтической системы средства для терапии стенокардии, а также противоинфекционные, противоаллергические средства и анальгетики.

Высвобождение лекарственных веществ из таких систем сопровождается постоянным растворением суспендированных в насыщенном растворе частиц лекарственных веществ и постоянным поддерживанием концентрации насыщенного раствора.

Таким образом, целенаправленная разработка лекарствен-ных форм с регулируемым высвобождением обеспечивает максимальное проявление терапевтического действия, пролонгирование, удобство применения и хранения. Широкое внедрение в практику здравоохранения новых лекарственных форм в значительной степени будет зависеть от совместных усилий специалистов различного профиля - фармакологов, провизоров, технологов, клиницистов и др.