66. Механизмы развития аллергии немедленного типа как проявления иммунопатологии. Реагиновый механизм аллергии.

Реакции гиперчувствительности

В ряде случаев введение антигена в организм может индуцировать аномальную гиперерги- : ческую реакцию, которая носит черты патоло­гического процесса и является прямой проти­воположностью иммунологической толеран­тности. Эта необычная форма реагирования, основу которой составляют естественные фи­зиологические механизмы, получила название аллергия (от греч.alios— иной иergon— дейс­твие). Изучает аллергию самостоятельная на­ука -аллергология. Соответственно антигены, вызывающие аллергические реакции, получи­ли название аллергены. Впервые понятие «аллергия» было введено в практику французским ученым К. Пирке (1906). Он понимал аллергию как изменен­ную реакцию макроорганизма на повторное введение антигена и относил к ней как гипер-, так и гипореактивность.

извременное определение понимает ал- Ьгию как повышенную извращенную спе- ■фическую реакцию макроорганизма на ■горный контакт организма с антигеном рлергеном).

Для формировании аллергии необходима ЧШарительная сенсибилизация макроорга- рзш к аллергену, или аллергизация. Ее мож- ио вызвать очень малой, субиммунизирующей ■ойантигена (например, введением морской Ъкс 0,000001 мл лошадиной сыворотки), ИИрая получила название сенсибилизирующей. Цщорное введение того же антигена через определенны й промежуток времени вызываеталлергическую реакцию. Дозу антигена, вызы­вающую собственно аллергическую реакцию, называют разрешающей.

В развитии аллергической реакции выделя­ют три стадии: иммунологическую, патохи- мическую и патофизиологическую. В течение иммунологической стадии в ответ на аллерген образуются антигеночувствительные клетки, специфические антитела и иммунные ком­плексы. Патохимическая стадия характери­зуется образованием медиаторов воспаления и биологически активных аминов, которые играют основную роль в механизме аллерги­ческих реакций. В течение патофизиологичес­кой стадии проявляется клиническая картина аллергической реакции. Как правило, клини­ческие проявления аллергии полиморфны.

Первая классификация аллергий была пред­ложена Р. Куком в 1947 г. В ее основу было положено время развития аллергической реак­ции. Былы выделены гиперчувствительность немедленного (ГНТ) и замедленного (ГЗТ) ти­па. Сравнение свойств ГНТ и ГЗТ представле­но в табл. 11.2 на с. 256. К ГНТ были отнесены аллергические реакции, проявляющиеся уже через 20—30 мин после повторной встречи с аллергеном, тогда как реакции ГЗТ возникают через 6—8 ч и позже. Механизмы и клиничес­кие проявления ГНТ и ГЗТ различны. ГНТ связана с выработкой специфических антител (опосредована В-звеном иммунитета). При по­мощи специфических антител или клона ан- тигенореактивных В-лимфоцитов аллергиза- цию можно перенести от больного здоровому. Возможна специфическая десенсибилизация пациента, которая в ряде случаев дает стойкий эффект. ГЗТ опосредована клеточным звеном иммунитета. Перенос аллергизации от боль­ного здоровому возможен только с клеточным пулом. Специфическая терапия, как правило, оказывается неэффективной.

ГНТ была описана в 1902—1905 гг. француз­скими учеными Ш. Рише и Ж. Портье и рус­ским ученым Г. П. Сахаровым. Они показали, что ГНТ имеет стереотипное течение, которое может заканчиваться смертью. Она может проявляться в виде анафилаксии, атопичес- ких болезней, сывороточной болезни, фено­мена Артюса (см. разд. 12.4.3). Явление ГЗТ было установлено Р. Кохом (1890). Этот типаллергии может протекать в виде контактной аллергии, реакции на кожно-аллергическую пробу, замедленной аллергии к белкам.

Изучение молекулярных механизмов аллер­гии привело к созданию Джеллом и Кумбсом в 1968 г. новой классификации. В соответствии с ней различают четыре основных типа аллер­гии: анафилактический (I тип), цитотоксический (II тип), иммунокомплексный (III тип) и опосредованный клетками (IV тип). Первые три типа относятся к ГНТ, четвертый — к ГЗТ. Ведущую роль в запуске ГНТ играют антитела (IgE, Gи М), а ГЗТ — лимфоидно-макрофагальная реакция.

Реакции цитотропного (цитофильного) типа. В качестве инициаторов генерализованной анафилактической реакции (анафилактического шока) данного типа аллергии выступают следующие вещества:

• аллергены антитоксических сывороток, аллогенных препаратов γ-глобулинов и белков плазмы крови;

• аллергены гормонов белковой и полипептидной природы (АКТГ, инсулин и другие);

• лекарственные препараты [антибиотики (пенициллин), миорелаксанты, анестетики, витамины и другие];

• рентгеноконтрастные вещества;

• инсектные аллергены.

Местные анафилактические реакции – атопическая бронхиальная астма, аллергический ринит и конъюнктивит, крапивница, отек Квинке) – могут возникать под действием таких АГ, как:

• аллергены пыльцы растений (поллинозы), спорами грибов);

• аллергены домашней и производственной пыли;

• эпидермальные аллергены домашних животных;

• аллергены, содержащиеся в косметических и парфюмерных средствах и т.п.

В результате первичного контакта с аллергеном ИКС организует в организме иммунный ответ, специфика которого заключается в синтезе В-лимфоцитами и плазматическими клетками иммуноглобулинов Ig E- и/или Ig G₄-классов (реагинов, атопенов). Выработка В-лимфоцитами иммуноглобулинов Ig G₄ и E-класса зависит от представления аллергена АПК и кооперацией между Т- и В-лимфоцитами. Локально синтезированный Ig E-класса первоначально сенсибилизирует тучные клетки по месту его образования, после чего АТ распространяются через кровоток по всем органам и тканям организма .

В дальнейшем происходит взаимодействие основной массы Ig E- и Ig G₄-классов с высокоаффинными рецепторами и последующая их фиксация по месту локализации Fc-рецепторов на цитоплазматических мембранах клеток-мишеней первого порядка – тучных клетках (лаброцитах) и базофилах. Остальные иммуноглобулины Ig E- и Ig G₄-классов взаимодействуют с низкоаффинными рецепторами клеток-мишеней второго порядка – гранулоцитами, макрофагами, лимфоцитами, тромбоцитами, клетками Лангерганса кожи и эндотелиоцитами также при помощи фрагмента Fc-рецептора. Например, на каждой тучной клетке или базофиле может фиксироваться от 3000 до 300000 молекул Ig E. Здесь они способны оставаться на протяжении нескольких месяцев, и в течение всего этого периода времени сохраняется повышенная чувствительность к аллергену клеток-мишеней первого и второго порядка.

При аллергических заболеваниях, включая паразитарные, клиницисты часто обнаруживают повышенный титр Ig E в сыворотке крови. Тем не менее, он не всегда может свидетельствовать о наличии сенсибилизации к аллергену, который индуцировал выработку реагинов. Особая роль в синтезе Ig E принадлежит интерлейкинам (ИЛ), особенно ИЛ-4, а также некоторым другим цитокинам (ИЛ-3, 5, 6, 8, 9, 13). Интенсивность реагинового ответа регулируется Т-лимфоцитами хелперами (Th_) и, особенно Т-лимфоцитами супрессорами, и подавляется -ИНФ, который синтезируется цитотоксическими Т-лимфоцитами и натуральными киллерами (NK-клетками).

При повторном поступлении аллергена, которое может произойти, как минимум, спустя неделю и больше после первичного контакта, по месту локализации IgE-класса образуется иммунный комплекс АГ+АТ, который также фиксируется на мембранах клеток-мишеней I и II порядка. Это приводит к стягиванию с поверхности цитоплазматической мембраны белков-рецепторов для Ig E и последующей активации клетки, которая выражается в усилении синтеза, секреции и высвобождении медиаторов ГНТ. Максимальная активация клетки достигается связыванием иммунными комплексами АГ+АТ нескольких сотен или тысяч рецепторов. Степень активации клеток-мишеней зависит от содержания ионов кальция, энергетического потенциала клетки, а также соотношения циклических аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата (цГМФ) – снижение цАМФ и увеличение цГМФ.

В результате образования комплекса АГ+АТ и активации клеток-мишеней (например, тучных клеток) их цитолемма разрушается, и содержимое цитоплазматических гранул изливается в околоклеточное пространство. Тучные клетки, или лаброциты, относятся к компонентам соединительной ткани и локализуются преимущественно в тех структурах, которые непосредственно или опосредованно взаимодействуют с окружающей средой – коже, дыхательных путях, пищеварительном тракте, по ходу нервных волокон и кровеносных сосудов.

В процессе разрушения цитоплазматической и внутриклеточной мембран в околоклеточное пространство изливается большое количество пресинтезированных БАВ, получивших наименование медиаторов аллергии немедленного типа – вазоактивных аминов (гистамина, серотонина), метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана А₂), цитокинов, опосредующих местные и системные повреждения тканей [интерлейкины-1-6, ИЛ-8, 10, 12, 13, фактор активации тромбоцитов – ФАТ, факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, ФНО-α, γ-ИНФ, эозинофильные протеины, эозинофильные нейротоксины, адгезины, селектины (Р и Е), гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, продукты перекисного окисления липидов) и многих других биологически активных веществ (гепарин, кинины, арилсульфатаз А и В, галактозидаза, супероксиддисмутаза, гистаминаза, фосфолипазы А_ и D, химотрипсин, лизосомальные ферменты, катионные белки)]. Большинство из них находится в гранулах, в первую очередь, базофилов, тучных клеток, а также нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов и других, и процесс высвобождения гранул из клеток-мишеней первого и второго порядка, содержащих медиаторы ГНТ, получил наименование дегрануляции. Медиаторы аллергической реакции немедленного типа оказывают как защитное, так и патогенное действие. Последнее проявляется симптомами различных заболеваний. Классический путь высвобождения медиаторов аллергии приводит к появлению немедленных реакций, развивающихся в первые полчаса – так называемая первая волна выброса медиаторов. Она обусловлена высвобождением медиаторов аллергии из клеток с высоко аффинными рецепторами (тучных клеток и базофилов).

Дополнительный путь, связанный с формированием второй волны выброса медиаторов реагиновой аллергии, инициирует развитие так называемой поздней, или отсроченной, фазы ГНТ, связанной с высвобождением биологически активных веществ из клеток-мишеней второго порядка (гранулоцитов, лимфоцитов, макрофагов, тромбоцитов, эндотелиоцитов). Она проявляется через 6-8 ч. Степень выраженности поздней реакции может быть различной. Большинство медиаторов ГНТ оказывают преимущественное влияние на тонус сосудов, проницаемость их стенок и состояние гладкомышечных волокон полых органов (расслабление или спазм). Так, например, спазмогенный эффект лейкотриена D₄ в сотни раз выше, чем гистамина.

Такой тип реакции получил наименование цитотропный, или цитофильный, из-за высокого сродства (аффинитета) Ig E к клеткам-мишеням. Дегрануляция тучных клеток может происходить под влиянием и не иммунологических активаторов – АКТГ, субстанции P, соматостатина, нейротензина, АТФ, а также продуктов активации гранулоцитов и макрофагов: катионных белков, миелопероксидазы, свободных радикалов. Некоторые лекарственные препараты (например, морфин, кодеин, рентгеноконтрастные вещества) обладают аналогичной способностью.

Генетические аспекты реагиновой аллергии. Хорошо известно, что атопия (реагиновый или анафилактический тип аллергии) возникает только у определенной категории пациентов. У таких субъектов синтезируется заметно большее количество иммуноглобулинов Е-класса, на клетках-мишенях первого порядка обнаруживается более высокая плотность Fc-рецепторов и более высокая их чувствительность к Ig E, выявляется дефицит Т-лимфоцитов супрессоров. Кроме того, кожа и воздухоносные пути таких пациентов имеют более высокую чувствительность к действию специфических и неспецифических стимулов по сравнению с таковыми остальных субъектов. В семьях, где один из родителей страдает аллергией, атопия у детей встречается в 30-40 % случаев. Если же подобной формой аллергией страдают оба родителя, то анафилаксия (или реагиновая форма ГНТ) у детей обнаруживается в 50-80 % случаев. Предрасположенность к атопии определяется группой генов, контролирующих иммунный ответ, синтез противовоспалительных цитокинов, развитие гиперреактивности гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, полых органов и т.д. Доказано, что эти гены локализуются в 5, 6, 12, 13, 20 и, возможно, других хромосомах.

Аллергическая реакция I типа связана с биологическими эффектами IgEи G4, на­званных реагинами, которые обладают цитофильностью — сродством к тучным клеткам и базофилам. Эти клетки несут на поверхности высокоаффинный FcR, связывающий IgEи G4 и использующий их как ко-рецепторный фактор специфического взаимодействия с эпитопом аллергена. Связывание аллергена с рецепторным комплексом вызывает дегрануляцию базофила и тучной клетки — залповый выброс биологически активных соединений (гистамин, гепарин и др.), содержащихся в гранулах, в межклеточное пространство. Их действие практически мгновенно, но крат­ковременно, включает ряд органо-тканевых патофизиологических реакций, связанных с сокращением гладкой мускулатуры кишеч­ника, бронхов, мочевого пузыря и активаци­ей секреторных, эндотелиальных и некото­рых других клеток. В результате развиваются бронхоспазм, вазодилатация, отек и прочие симптомы, характерные для анафилаксии. Вырабатываемые цитокины стимулируют клеточное звено иммунитета: образование Т2-хелпера и эозинофилогенез.

Наиболее ярко аллергическая реакция I ти­па проявляется в клинической картине ана­филактического шока. Инъекция сыворотки крови больного с аллергией I типа здоровому лицу переносит ему специфический реагин и делает на определенное время сенсибили­зированным. На этом феномене основан эф­фект реакции Прауснитца—Кюстнера, ранее использовавшейся для диагностики аллергии: контакт тест-пациента с аллергеном вызывал у него анафилаксию.