Глава 14. Принципы применения половых стероидных гормонов... 263

Первым соединением, синтезированным С. Djerassi et al. (1951), был 17а-этинил-19-нортестостерон (норэтиндрон), который стал родоначальни­ком целого поколения гестагенных 19-норстероидов и обладал некоторыми эстрогенными свойствами.

Следующим открытием стал норгестрел (производное 19-нортестостерона 2-ой генерации), а затем и левоноргестрел, которые являются одними из наи­более сильных норстероидов, активных при пероральном применении и, как уже упоминалось, при локальном введении в полость матки.

Замещение метильной группы у С,,-молекулы норгестрела привело к образо­ванию другого сильного прогестагена 3-ей генерации — дезогестрела, который входит в состав ряда производимых в Европе пероральных контрацептивов.

Не менее интересно получение прогестагенов, структурно связанных с прогестероном. Известно, что прогестерон теряет свою биологическую ак­тивность при присоединении гидроксильной группы к С₁₇ в а-положении. Однако образующееся вещество — 17а-гидроксипрогестерон после этери-фикации дает 17а-ацетоксипрогестерон — умеренно активное гестагенное соединение. Оно стало исходным для дальнейшего получения ряда важных веществ. Удлинение алкильной цепи 17а-гидрокси-эфиров позволило получить длительно действующие прогестагены для парентерального приме­нения, такие как 17а-гидроксипрогестерона валерат и 17а-гидроксипрогес-терона капронат. В результате модификации С₆-молекулы гидроксипрогесте-рона ацетата синтезированы мощные пероральные гестагены. Один из 6-метил-аналогов — медроксипрогестерона ацетат (Провера, Депо-провера).

Отдельно следует остановиться на неацетилированном прегнановом про­изводном, структурно связанном с прогестероном, — дидрогестероне (Дуфа-стон). Будучи по химической структуре максимально сходным с натуральным прогестероном (рис. 2), этот прогестаген за счет наличия всего одной допол­нительной двойной связи обладает большей в сравнении с прогестероном способностью связываться с прогестероновыми рецепторами (см. табл. 5) и оказывать более выраженный прогестагенный эффект при отсутствии влия­ния на андрогенные и эстрогенные рецепторы. Антиминералокортикоидное действие дидрогестерона обеспечивает стабильность или даже снижение мас­сы тела при применении препарата как в качестве монотерапии, так и в соста­ве комбинированных гормональных препаратов для лечения климактеричес­ких нарушений.

Таким образом, многообразие имеющихся на сегодня натуральных и син­тетических прогестагенов, как уже отмечалось, требует индивидуального подхода к выбору препарата в каждом конкретном случае

Дифференцированные подходы к применению прогестагенов определяются:

• взаимодействием со специфическими прогестероновыми рецепторами — ПРАиПРВ;

• взаимосвязью с неспецифическими рецепторами — андрогенов, эстро­генов, кортизола, альдостерона;

2*64 Эндокринная гинекология

• влиянием на энзимы, участвующие в метаболизме стероидов, — сульфа-таза, ЗР-гидростероид дегидрогеназа, 17Р-гидростероид дегидрогеназа, 5а-редуктаза, ароматаза, каталаза, сульфотрансфераза.

Рисунок 2. Прогестерон и его производные (Genazzani A.R. et al., 1996)

При определении способности взаимодействия с рецепторами половых стероидных гормонов следует учитывать рассматриваемые субтипы как про-гестероновых, так и эстрогенных рецепторов (рис. 3).

Что касается рецепторов прогестерона, то выявлено, что рецепторы В (ПРВ), в отличие от рецепторов А (ПРА), содержат дополнительно 164 аминокислоты. В то же время идентификация субтипов А и В на сегодняшнем этапе развития медицинской науки не имеет существенного клинического значения, ибо не оп­ределена их экспрессия в различных органах и системах женского организма, в том числе и в различных отделах репродуктивной системы. Однако именно превалированием того или иного подтипа рецепторов к прогестерону в эндо-или миометрии пытаются объяснить различную динамику фиброматозных узлов при беременности — одни узлы увеличиваются в размерах, другие,