Раздел 3. Лекция 1. Тема: "Введение в иммунологию".

План.

1. Определение понятий иммунология, иммунная система, иммунитет.

2. Исторический очерк развития, разделы иммунологии.

3. Понятие об иммунологической реактивности.

4. Антигены- их свойства.

5. Уровни проявления генетической чужеродности в природе.

6. Антигены микроорганизмов.

7. Антигены организма человека.

Иммунология- это наука об иммунитете, изучающая механизмы реагирования организма на чужеродные субстанции. Система органов и тканей, осуществляющая реагирование на чужеродные субстанции, получила название иммунной системы. Она обеспечивает иммунитет- это совокупность биологических реакций организма, направленных на распознавание, запоминание и элиминацию генетически чужеродных структур. Т.о. иммунная система обеспечивает:

1/ защиту от микроорганизмов;

2/ элиминацию отмирающих и мутантных собственных клеток;

3/ противораковую защиту;

4/ отторжение трансплантата.

Нарушение иммунной системы приводит к развитию аутоиммунных болезней, аллергий, ряда болезней новорожденных, к возникновению рака, преждевременному старению и т.д.

Практические достижения иммунологии:

1/ создание вакцин от многих инфекционных заболеваний

2/ решение проблемы переливания крови

3/ решение проблемы резус-гемолитической болезни новорожденных

4/ решение проблемы пересадки органов /за счет открытия иммунологической толерантности и создания иммунодепрессантов/.

5/ диагностика многих инфекционных и неинфекционных заболеваний.

История иммунологии насчитывает менее 100 лет. Первоначально иммунология рассматривалась ее основоположниками/ Пастером и Мечниковым/ лишь как наука о невосприимчивости организма к чужеродным агентам. В 1881 году Л.Пастер, работая с возбудителем куриной холеры, заразил кур старой культурой этого возбудителя, и они не погибли. После повторного заражения этих кур высоковирулентной молодой культурой они остались живы. Это был первый опыт, который привел к постановке экспериментов с возбудителями сибирской язвы, бешенства. Л.Пастер сформулировал принцип создания вакцин из микробов с ослабленной вирулентностью (хотя в 1796 году Э.Дженнер разработал способ предохранения от оспы, но он не сформулировал никаких общих принципов создания иммунитета). Т.о. иммунология как наука зародилась во времена Пастера. Ее можно изобразить долго продолжающейся линией, когда шло создание вакцин от инфекционных заболевание. С 60-х годов нашего столетия добавился новый метод получения вакцин путем создания искусственных антигенов.

В 1882 году Мечников обнаружил феномен фагоцитоза и создал клеточную теорию иммунитета. В 1899г. Чистович установил, что не только микроорганизмы стимулируют выработку антител. Если кроликам ввести эритроциты барана, то против них тоже вырабатываются антитела. Этот факт был основой для возникновения неинфекционной иммунологии. В 1900г. Ландштейнер обнаружил группы крови человека /О,А,В,АВ/, т.е. возникла новая ветвь, изучающая иммунологические различия организмов в пределах одного вида- учение о тканевых изоантигенах.

После этих исследований стало ясно, что при помощи любых тканей можно выработать антитела, действующие токсически на соответствующие органы. Напр., иммунизируя тканью почек, можно получить антитела, которые будут повреждать почки /цитотоксические сыворотки, Мечников/. Такие антитела появляются при аутоиммунных заболеваниях. Из этого направления родилась иммунопатология. Иммунизация животных тканевыми белками привела к открытию анафилаксии/ 1913г.Рише/ и породила учение об аллергии.

Из открытия К.Ландштейнера возникло учение об изоантигенах тканей. Сейчас в эритроцитах выявлено более 70 антигенов, в сыворотке крови человека около 40 антигенов. Изучение наследования антигенов породило иммуногенетику, где сформировалось 3 направления:

1/ учение о трансплантационном иммунитете;

2/ учение об иммунологической толерантности- в 1953г. Медавар и Гашек открыли толерантность- это распознавание чужого и специфическая терпимость к нему (в то время как иммунитет- это распознавание чужого и нетерпимость к нему).

3/ учение об иммунологическом надзоре - появилось при изучении эмбрионального развития. Из этого учения выросло учение об иммунодефицитах и о противоопухолевом иммунитете.

Функцией иммунной системы является распознавание генетически чужеродных субстанций/антигенов/ и специфическое реагирование на них, т.е. иммунный ответ или иммунологическая реактивность. Оба эти термина предполагают именно специфические реакции на антигены и не требуют добавления этого слова, ибо сам термин означает высокоспецифическую способность организма реагировать на чужеродные молекулы. Напр., на антиген А вырабатываются антитела анти-А, которые больше ни с каким антигеном не взаимодействуют/.Т.о.антиген- это индуцирующий фактор иммунных реакций.

Антигены- это вещества, несущие признаки генетической чужеродности, которые, оказавшись во внутренних средах организма, вызывают развитие иммунологических реакций. Функции антигена выполняют белки/ гликопротеиды, липопротеиды, нуклеопротеиды/, полисахариды, нуклеиновые кислоты. Простые элементы/ железо, медь, сера и др./ , а также соли, кислоты, моно- и дисахара не могут быть антигенами, т.к. имеют малую молекулярную массу. Чтобы вещество стало антигеном , оно должно соответствовать 2-м условиям:

1/ иметь большой молекулярный вес/ не менее 10 000 атомных единиц массы/.

2/ иметь жесткую структуру / т.е. постоянную внешнюю конфигурацию/.

Из этого правила есть исключения: напр., полисахариды могут быть антигенами только при молекулярной массе не менее 600 000, белки - не менее10 000 а.е. А инсулин является антигеном при массе 3800 а.е., а декстран при массе 100 000 а.е. не является антигеном.

Свойства антигена:

1/ генетическая чужеродность. Напр., альбумин кролика будет антигеном для морской свинки, но не будет антигеном для кролика.

2/ иммуногенность- способность вызывать образование антител. Иммуногенность зависит от способа введения в организм. При поступлении через рот белок распадается до аминокислот и не вызывает реакций. Поэтому белок должен поступать в организм парентерально.

3/ специфичность- способность взаимодействовать с гомологичными антителами или лимфоцитами. Существуют вещества, которые имеют свой специфический облик, но не вызывают выработку антител, но уже с готовыми антителами они взаимодействуют. Такие вещества называются гаптенами. Гаптены могут стать полноценными антигенами после соединения с крупномолекулярными веществами.

Чем определяется специфичность белкового антигена?

1/ Последовательностью аминокислот в первичной полипептидной цепи

2/ Концевыми аминокислотами цепи

3/Вторичной, третичной и четвертичной структурой белковой молекулы/вторичная структура- закручивание первичной полипептидной цепи в спираль, третичная структура- закручивание в глобулу, четвертичная - укладка глобул в определенном объеме/.

4/ Поверхностно расположенными химическими группами- детерминантами или эпитопами. Один антиген отличается от другого набором антигенных детерминант, т.е. они определяют его специфичность.

Эпитоп – это часть молекулы антигена, за счет которой он присоединяется к антителу или рецептору на поверхности лимфоцита. Крупные белки несут на себе по нескольку детерминантных групп, т.е. могут присоединять к себе несколько антител. По количеству молекул антител, присоединившихся к одной молекуле антигена, рассчитывается "валентность" различных белков/ напр., яичный альбумин 5-ти валентен, дифтерийный токсин- 8-ми валентен/.

Уровни проявления генетической чужеродности в природе.

Видовая специфичность - это специфичность, благодаря которой представители одного вида организмов отличаются от другого. Напр., судебные медики могут отличить пятно крови человека от пятна крови животных с помощью антител против сывороточных белков человека.

Групповая специфичность - обусловливает различия среди особей одного вида организмов. Напр., у человека- по группам крови/О,А,В,АВ/. Антигены, по которым особи одного вида различаются между собой, получили название изоантигенов. К изоантигенам относят антигены гистосовместимости.

У микробов говорят о типовой специфичности. Напр., пневмококки делятся на типы 1,2,3.4 и т.д.

Гетероспецифичность .- когда представители разных видов имеют одинаковые антигены. Напр., общие антигены описаны у человека и возбудителя чумы. Люди со 2-й группой крови чаще болеют заболеваниями легких, т.к. стафилококк не распознается как чужеродное вещество.

За счет гетероантигенов могут возникать перекрестные иммунные реакции, приводящие к ошибочной диагностике.

Как объяснить наличие гетероантигенов? Это может быть результатом антигенной мимикрии паразита, облегчающей его инвазию и преодоление иммунитета.

 Антигены микроорганизмов.

У эукариотов выделяют группы поверхностных и внутренних антигенов/ связаны с органоидами/.

У прокариотов:

О-антиген ./соматический/- это полисахариды клеточной стенки, термостабилен, выдерживает кипячение 1-2 часа, не разрушается формалином, этанолом.

К-антиген ./капсульный/- есть у эшерихий. По чувствительности к температуре К-а/ген делят на:А-а/ген- термостабилен, выдерживает кипячение 2 часа, В-а/ген- выдерживает 60 градусов 1 час, L-а/ген- разрушается при нагревании до 60 градусов.

Vi-антиген - а/ген витулентности- белок клеточной стенки, разрушающийся первым.

Протективный антиген- обнаружен в экссудате ткани при сибирской язве.

Антигены  бактериальных токсинов .- являются растворимыми соединениями белковой природы. Ферменты патогенности- это тоже антигены.

Рис. 1. Антигены бактерий: О-антиген (3 - клеточная стенка); Н-антиген (7 - жгутик); К-антиген (2 - капсула).

Антигены вирусов -у простых вирусов антигены локализуются в капсиде (гемагглютинин и нейраминидаза), у сложных- в капсиде и суперкапсиде (гликопротеиды).

 Антигены главного комплекса гистосовместимости.

В цитоплазматической мембране всех ядросодеожащих клеток содержится антиген главного комплекса гистосовместимости (HLA- Human leucocyte antigenes или MHC- Major Histocompatibility Complex). Это гликопротеиды клеточных мембран. Они делятся на 2 класса:

1/HLA-1 класса состоят из 2-х полипептидных цепей: тяжелой L-цепи/44000 а.е.( и легкой В-цепи/11600 а.е.). Они играют роль трансплантационных антигенов, позволяют отличить "свое от чужого".Находятся на поверхности всех ядросодержащих клеток.

1/HLA-2 класса состоят из 2-х цепей примерно одинаковых(34000 и 28000 а.е.). Содержатся на мембране Т- и В-лимфоцитов, макрофагов. Они участвуют в специфическом распознавании а/генных детерминант Т-хелперами на мембране макрофагов и др. клеток.

Генетический контроль HLA осуществляется генами, расположенными на 6-й хромосоме. Она имеет 4 сублокуса: А,В,С,D. Сублокусы А,В С кодируют HLA-1 класса /HLA-А,В,С/. Сублокус DR кодирует HLA-2 класса/ или HLA-DR/.

HLA-2класса HLA-1класса

¦ DW ¦ DP ¦ DR ¦ C ¦ B ¦ A ¦

Hабор этих гликопротеидов строго индивидуален для каждого человека / напр, А23,В8,С6,D12/. По ним определяют гистосовместимость при пересадке органов, достаточно совпадение хотя бы 3-х.

Р ис. 1. Схема развития иммунологии.

Звездочками отмечены Нобелевские премии:

1 — за теорию иммунитета (совместно с П. Эрлихом, 1908г.;

2 — за лечебное применение антитоксиче­ских сывороток (Беринг Э., 1902);

3 — за открытие групп крови и строение антигенов [Ландштейнер К., 1930];

4 — за открытие анафилаксии (Рише Ш-, 1913];

5 — за исследования в области иммунологии (комплемент) и бактерио­логии [Борде Ж., 1919];

6 — за открытие толерантности [Бернет Ф., Медавар П., 1964];

7 — за расшифровку структуры антител [Эдельман Ж., Пор­тер Р., 1972];

8 — за открытие структур, кодируемых главным комплексом гистосовместимости [Бенацерраф Б., Доссе Ж., Снелл Дж., 1980]; на рисунке указаны даты открытий.