Роль спадковості в патології людини

Спадковість - це здатність живих організмів відтворювати собі подібних, іншими словами, це властивість живої особини передавати нащадкам притаманний їй тип обміну речовин.

Структурна одиниця спадковості - ген. Він являє собою ділянку молекули ДНК із специфічною послідовністю пуринових і піримідинових основ, яка відповідає за біосинтез певного білка. В клітинному ядрі гени разом з білками, ферментами і РНК упаковані в особливі структури, названі хромосомами.

Будова хромосоми людини

Схематичне зображення типової метафазної хромосоми

У здорової людини в соматичних клітинах нараховується 46 хромосом, тобто 23 пари, в тім числі 22 пари аутосом і одна пара статевих хромосом. Це так званий диплоїдний (подвійний) набір. У статевих клітинах (сперматоцитах і ооцитах) міститься одинарна кількість хромосом - 23 (гаплоїдний набір).

Хромосомний набір жінки Хромосомний набір чоловіка

Головна властивість генів - їх здатність передаватися з покоління в покоління в незміненому вигляді. Але якби генетичний матеріал абсолютно не змінювався, була б неможливою еволюція. Гени як носії спадкової інформації повинні бути здатними до випадкових змін. Такі зміни дійсно існують, і їх називають мутаціями. Без мутацій була б неможлива еволюція.

Мутації виникають і в статевих, і в соматичних клітинах. Ті мутації, які відбулися в статевих клітинах (якщо вони не летальні), передаються наступним поколінням. Їх можна виявити в клітинах нащадків, які стали їх носіями. Соматичні мутації по спадку не передаються. Вони виявляються лише в потомстві відповідної клітини мутанта.

Розрізняють три типи мутацій – геномні, хромосомні, генні.

Геномні мутації полягають в зміні кількості хромосом. Можливі два варіанти:

а) анеуплоїдія – дефіцит або надлишок окремих хромосом (моносомія, трисомія);

б) поліплоїдія – кратне збільшення генома.

Встановлено декілька механізмів мутацій геномів. Найважливіший з них – нерозходження хромосом. У нормі під час клітинного поділу кількість хромосом збільшується удвічі – у соматичних клітинах їх буде 92, у статевих – 46. В анафазі сестринські хромосоми повинні розійтися до різних полюсів. Тоді в дочірніх клітинах знову опиниться потрібна кількість хромосом – 46 і 23.

Розходження сестринських хромосом в анафазі

Але бувають випадки, коли обидві сестринські хромосоми залишаються зчепленими і відходять до одного полюса. Це явище частіше зустрічається під час мейозу, тобто ділення статевих клітин. В одну з гамет потрапляє зайва хромосома, а інша залишається без хромосоми. Після запліднення зигота опиниться або трисомною (47), або моносомною (45). Якщо нерозходження відбулося в соматичній клітині на ранніх етапах розвитку плода, це приведе до мозаїцизму. У такому організмі будуть в наявності клітини трьох популяцій – нормальні (46), трисомні (47) і моносомні (45). Таких осіб називають мозаїками.

Наступний механізм мутацій геномів – анафазне відставання. Під час анафазного руху від екватора до полюса одна з хромосом відстає і втрачається. Одна з дочірніх гамет отримує нормальну кількість хромосом, інша – на одну менше. Після запліднення зигота може бути або нормальною (46), або моносомною (45). Анафазне відставання трапляється також в соматичних клітинах на ранніх стадіях поділу зиготи. У результаті виникає мозаїцизм. Одна клітинна популяція буде нормальною, інша – моносомною.

Схематичне зображення нерозходження (А) і анафазного відставання (Б) хромосом.

Третій механізм мутацій геномів – поліплоїдизація. У кожній клітині геном збільшується у 2-3 рази. Максимальна кількість хромосом, зареєстрована у людини - 69 (триплоїдія). Триплоїдію пояснюють аномаліями розвитку жіночих і чоловічих статевих клітин у попередніх поколіннях. Крім того, триплоїддя може бути результатом запліднення однієї яйцеклітини двома сперматозоїдами.

Хромосомні мутації виникають в тих випадках, коли кількість хромосом не змінюється, але порушується їх будова. Кожна структурна перебудова хромосоми починається з розриву її. При цьому, звичайно, розривається і ДНК. Доля пошкоджених хромосом буває різною. Іноді кінці хромосомних фрагментів вдало з'єднуються один з одним за допомогою репаративних ферментів. Хромосома знову стає інтактною. Але трапляється і так, що фрагменти хромосом взагалі не з'єднуються або ж з'єднуються в точках розриву інших хромосом. Так виникають різні типи хромосомних порушень (аберації, аномалії). Їх відомо більше 30.

Делеція – втрата ділянки хромосоми. Дефіцит генетичного матеріалу викликає зміни фенотипу, тобто властивостей організму. Найчастіше зустрічається делеція 5 і 18 хромосом, а також Х-хромосоми.

Інверсія – в хромосомі трапилися два розриви. Вільний фрагмент перекинувся на 180° і знову з'єднався з хромосомою. Кількість генетичного матеріалу не змінилася, але така перебудова змінює процес ділення клітини.

Транслокація – міжхромосомна перебудова. Це перенесення фрагмента однієї хромосоми на іншу або взаємний обмін фрагментами.

Генні мутації не можна виявити за допомогою мікроскопа. Вони виявляються у вигляді змін фенотипу. При цьому в ДНК порушується хімічна будова генів, іншими словами – порушується послідовність пуринових і піримідинових основ. Генна мутація в соматичній клітині може привести, наприклад, до розвитку пухлини. Дефект ДНК в статевій клітині (дефектний ген) передається наступним поколінням. Це приводить до появи спадкових хвороб.

Термін “спадкові хвороби” охоплює велику групу нозологічних одиниць. Всі вони пов'язані з пошкодженням спадкового апарату клітини, але не всі вони успадковуються. Їх носії або дуже рано вмирають, або не здатні мати дітей.

На даний час зареєстровано приблизно 2000 спадкових хвороб. Число їх неухильно збільшується, по 10-15 в рік. Причини – удосконалення діагностики і зростаючий вплив мутагенів.

Мутагени діляться на три групи – фізичні, хімічні і біологічні.

Найважливіші фізичні мутагени – іонізуюча радіація і ультрафіолетові промені. Іонізуючі промені викликають всі відомі типи мутацій – геномні, хромосомні і генні. Вони можуть локалізуватися і в статевих, і в соматичних клітинах. Серед соматичних клітин дуже чутливі до радіації ті, які інтенсивно діляться (клітини кісткового мозку, епітелій слизових оболонок, клітини залоз внутрішньої секреції).

Ультрафіолетові промені викликають генні мутації.

Найбільш відома хімічна реакція – димеризація двох сусідніх молекул тиміну в молекулі ДНК. Димеризація запобігає спаровуванню тиміну з аденіном і приводить клітину до загибелі.

Хімічні мутагени викликають такі ж різноманітні мутації, як іонізуючі промені, - нерозходження хромосом, хромосомні розриви, точкові мутації. Їх відомо декілька сотень. Найсильніші мутагени – азотистий іприт, алкілуючі речовини (діетилсульфат), аналоги азотистих основ (бромурацил), акридінові фарбники (трипафлавін), кофеїн, цитостатичні препарати. Всі хімічні мутагени ушкоджують ДНК. Механізм пошкодження залежить від хімічних властивостей мутагену. Наприклад:

а) азотиста кислота дезамінує азотисті основи – аденін, гуанін, цитозин;

б) аналоги азотистих основ (наприклад 5-бромурацил) включаються в молекулу ДНК замість нормальних основ і викликають неправильне спаровування в процесі синтезу ДНК;

в) кофеїн не викликає мутацій, але перешкоджає відновленню пошкодженої ДНК.

До біологічних мутагенів відносять віруси кору, корової краснухи, гепатиту, ретровіруси. Відмічено, що після перенесеного вірусного гепатиту або краснухи збільшується частота хвороби Дауна.

Спадкові хвороби підрозділяються на дві групи – хромосомні і генні.