2. Активація клітинних онкогенів в результаті хромосомних транслокацій

Вважають, що транслокації являють собою дуже важливий механізм активації клітинних протоонкогенів. Було помічено, що при деяких формах пухлин мають місце хромосомні розриви в тих ділянках, де розташовані клітинні онкогени.

При пухлинах у людей спостерігається три головні класи хромосомних аберацій - транслокації, делеції і дуплікації (цілих хромосом, сегментів, генів).

Прикладом пухлини, яка виникає в результаті транслокації, може бути лімфома Беркіта. Для неї характерна взаємна транслокація між хромосомами 8 і 14. При цьому активується протоонкоген, який розташований у хромосомі 8 в ключовій позиції, в точці розриву, саме там, де транслокований фрагмент цієї хромосоми з’єднується з хромосомою 14.

3. Інсерція генетичного матеріалу як механізм активації клітинних онкогенів.

Пухлини можуть виникати не тільки тоді, коли в клітинну ДНК вноситься вірусний онкоген, характерний для гостротрансформуючих ретровірусів. Активація клітинного онкогена можлива й тоді, коли по сусідству з ним в ДНК вбудовується чужорідний (вірусний) генетичний матеріал, який не містить онкогена. Вірусна ДНК, інсерційована по сусідству з клітинним онкогеном, активує його до ракового рівня експресії. У людей за таким механізмом може виникати, наприклад, уже згадувана лімфома Беркіта.

Ампліфікація протоонкогенів як механізм індукції раку

Як правило, клітинні онкогени представлені однією копією, але доведено, що кількість копій може збільщуватися результаті спонтанних аномалій реплікації ДНК. Це явище називають ампліфікацією (примноженням). Збільшення кількості копій онкогенів результується у підвищення їх сумарної експресії, оскільки виникають додаткові матриці для синтезу РНК.

Ампліфікація і збільшена експресія протоонкогенів характерні для деяких пухлин людини. Вважають, шо за таким механізмом виникає нейробластома і карцинома товстої кишки.

5. Активація клітинних протоонкогенів шляхом точкових мутацій

Всі охарактеризовані раніше механізми активації протоонкогенів прямо чи опосередковано зачіпають ДНК, тобто в кінцевому рахунку мають мутаційну природу. Роль точкових мутацій у канцерогенезі привернула особливу увагу на початку 80-х років.

Точкова мутація - це мутація, яка зачіпає лише один нуклеотид із багатьох тисяч, але вона перетворює доброякісний протоонкоген в активний онкоген. Було показано, що достатньо замінити в онкогені раку сечового міхура людини одну тільки основу - гуанін на іншу - тимін, як неактивний протоонкоген перетворюється в трансформуючий онкоген. Відтоді почалося справжнє полювання за іншими прикладами подібних змін. Хоч не всі спроби виявилися успішними, але вони переконливо довели роль мутацій в активації клітинних онкогенів. Поряд з іншими формами генетичних дефектів і перебудов - трансдукціями, транслокаціями, інсерціями, ампліфікаціями вони являють собою важливий фактор канцерогенезу.

Більшість наявних даних свідчить про те, що мутація, незалежно від того, яким канцерогеном вона викликана і який її конкретний варіант, залишається головним механізмом перетворення протоонкогенів в онкогени, а значить найважливішим механізмом канцерогенезу. Сукупність наукових уявлень про вирішальну роль мутацій у виникненні пухлин складають основу мутаційної концепції канцерогенезу.

Проти вирішальної ролі мутацій структурних генів у виникненні пухлин були запропоновані серйозні контраргументи. Найвагомішими були результати дослідів з перещепленням ядер. На їх основі сформувалася епігеномна концепція, суть якої зводиться до того, що в основі перетворення нормальної клітини у злоякісну лежать не зміни в структурі генетичного апарату, а порушення реалізації генетичної інформації, стійкі порушення регуляції генної активності.

Під впливом фізичних, хімічних чи біологічних канцерогенів ті групи генів, які повинні бути репресованими, розгальмовуються, а ті, що повинні бути активними, блокуються. В результаті цього клітина втрачає властиву їй специфіку, стає нечутливою до регуляторних впливів цілого організму. Епігеномна концепція зуміла пояснити цілу низку особливостей пухлин: явища ізоферментного спрощення, антигенної реверсії і антигенної дивергенції, продукцію деякими пухлинами гормонів, не властивих гомологічній, здоровій тканині.